目前国内外尚未达成共识，无统一的指南，化疗方案仅供参考

（王春燕）

定义

是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。

临床表现

•  正常骨髓造血功能受抑制表现

贫血、发热、出血

•  白血病细胞增殖浸润的表现

淋巴结和肝脾大、骨骼和关节疼痛、中枢神经系统白血病、睾丸无通性肿大。

实验室检查

1 、全血细胞计数 + 血型 +Rh 血型

2 、凝血四项 +D- 二聚体（或 DIC 全套）

3 、生化二十一项

4 、血传播七项 +RPR

5 、尿常规

6 、便常规

7 、骨穿 + 活检，（细胞化学）； MPO 或苏丹黑、酯酶染色

8 、免疫表型 CD7 、 CD2 、 TdT 、 CD19 、 HLA-DR 、 CD10 、 CyIg 、 SmIg 、 CD34 、 CD22 、 CD 79a 、 CD3 、 CD5 、 CD8 、 CD 1a 、 CD20 、 CD24 、 Cy IgM 、 Cy CD22 。

9 、 RT-PCR 融合基因检测：急淋作cr-abl 融合基因， FISH 检测；

8 、骨髓细胞遗传学检查 - 染色体（ 条件许可时必须的 ）

9 、心电 + 心彩超

10 、 B 超（消化 + 泌尿） +- 生殖

11 、胸片

12 、选择性的中央静脉插管

13 、 HLA 配型（考虑可行骨髓移植患者）

14 、推荐 FLT3 突变检测（现未大面积开展，但在非继发性或既往无 MDS 病史的年轻患者需行该项检查）

15 、如果是继发性 ALL 、既往有血液学疾病史、或细胞遗传学系高风险患若无相匹配的同胞供体时可寻找匹配的非血缘供体

16 、若有症状行腰穿检查

诊断标准

急性 淋巴细胞性 白血病诊断：

1 、原始细胞 ＞ 20% 。

2 、髓过氧化物酶（ - ）

非特异性酯酶（ - ）

TdT(+)
或免疫表型示 2 个或以上的淋系标志（ + ）而少于 2 个的髓系标志（ + ） TdT(+)

3 、融合基因 bcr-abl

4 、染色体

ALL 的分类

ALL 的免疫学分类

亚型 主要的标志物

B 系 CD19+ 、 HLA-DR+,

早期前 B (pro-B) CD10 －

普通型 （ common B ） 同上 , CD10+

前 B 细胞 (Pre-B) 同上， CD10+, 加 CyIg+

B 细胞 （ Mature B ） CD10+ －、 SIg +

T 系 cyCD3+ （胞浆）、 CD7+

早前 T(Pro-T) CD7+ ( 常伴 TdT,CD34, CD38 表达 )

早期 T( pre-T) 同上，加 CD5 和 / 或 CD2 和 / 或 CD8

胸腺 T(cortical) 任何 T 标记组合，加 CD 1a +

成熟 T (mature) 任何 T 标记组合，加 sCD3+ （膜） , 无 CD 1a

注： B 系 HLA-DR 、 CD19 各阶段均表达， CD 79a 仅见于 pro-B,TdT 仅在成熟 B 阴性。

鉴别诊断

同 AML 鉴别

预后不良因素

成人 ALL 细胞遗传学预后分层（ 2004 ）

预后 染色体改变

良好 del(12p), t (12p), 超二倍体 ,t(10;14) ,t(14q11-q13)

中等 正常，无良好 / 不良的染色体

中等不良 t(1;19) ,abn(9p) ,del (6q)

不良 t(9;22 ) ， t(4;11) ，－ 7 ，＋ 8 ， abn(11q23) ,

亚二倍体

流式细胞术 (FCM) 分析 MRD

B-ALL 用骨髓， T-ALL 留外周血或骨髓作 FCM 检测 ,3/4 色标记 .

也有用于脑脊液检测 MRD ，如 TdT.

抗原分为白血病过表达和低表达两类 .

过表达： T 系 CD7

B 系 CD9 、 CD10 、 CD19 、 CD20 、 CD34 、 CD44

低表达： T 系 CD3

B 系 CD10 、 CD 11a 、 CD38 、 CD44 、 CD45 、 CD45RA 、 TdT

B 系 CD19/CD34/TdT/CD10/CD22/CD45/CD38/CD45RA

T 系 TdT ， CD2/cyt CD3/CD5/CD7

PCR 监测标志性基因

B 系 BCR/ABL t(9;22)

MLL-AF4 t(4;11)

TEL-AML1 t(12;21)

E 2A -PBX1 t(1;19)

MYC-IgH t(8;14)

T 系 RHOM2-TCR gamma t(11;14)

HOX11- TCRalpha t(10;14)

T 细胞受体重排

前 6 个月治疗过程中监测 MRD 对于预测早期复发的风险有重要意义 . 常在诱导结束后、治疗第 14 、 32 周等时间点监测 .

FCM 检测诱导结束后白血病细胞≥ 1 ％或任意时间点≥ 0.1 ％复发风险均较高，与应用骨髓 PCR 检测治疗第 15 天抗原受体基因的结果一致 .

成人 ALL 各免疫亚型的临床、实验室特征

亚型 临床、实验室特征 复发的动力学

B 系

pro-B T(4;11) ALL1-AF4 （ 70 ％） 主要在骨髓（ >90% ）

高白细胞（ >100/ul ） (26 ％ )

共表达髓系抗原

（ CD13,CD33 ）（ >50% ）

C-ALL/pre-B 发病率随年龄增加而增加 主要在骨髓（ 90% ）

（ 59 ％ <55 岁； 75%>55 岁） 5-7 年内持续复发

BCR/ABL （ 40 － 50 ％）

m-bcr(70%),M-bcr(30%)

Mature B 大肿块 中枢（ 10 ％）和髓外

（ >90% 病例 LDH 增高） 复发时迅速进展

器官受累（ 32 ％） 1 － 1.5 年内复发

中枢受累（ 13 ％）

T 系 ALL

早期 T 纵隔肿块（ 50 ％）

年龄偏大（ 24 ％ >50 岁） 经常是中枢（ 10 ％）

中枢受累（ 9 ％） 髓外（ 6 ％）

胸腺 T 纵隔肿块（ 75 ％） 复发时迅速进展

成熟 T 中枢受累（ 7 ％） 3 － 4 年内复发

高白细胞 （ >50/ul ） (48 ％ ) ，年龄较小（ 6 ％ >50 岁）

Hoelzer 等将风险因素应用于 ALL 的预后分类：

低危组：符合下列特征的 B 和 T 细胞 ALL

无不良细胞遗传学异常

年龄 <30 岁

获得 CR 的时间 <4 － 6 周

中危组：不具备低危和高危组预后特征的 ALL

高危组：符合下列预后特征的 ALL

不良细胞遗传学 t(9;22) ， t(4;11) ， 8 号染色体三体

年龄 >60 岁

前 B 细胞型， WBC>30,000/ul

获得 CR 较晚， >4 － 6 周。

第一次 CR 后复发的危险因素：

1 治疗 20W 后存在微小残留病（ MRD ） ;

2 年龄 >30 岁；

3 诊断时白细胞高；

4 髓外病变；

5 染色体异常： Ph+ ； MLL 异位；

6 诱导治疗 7 － 14 天后仍有高水平的疾病负荷；

7 CR>4w ；

治疗效果评价

完全缓解（ CR ） ：

部分缓解（ PR ） ：

无变化

ALL 的治疗

ALL 治疗原则：

1 、分三个阶段：诱导、巩固和强化、维持治疗 。

2 、中枢神经系统白血病的预防 应在诱导期间开始进行 。

3 、诱导阶段 常用诱导方案为 VDLP 或 VDCLP ，对于 T-ALL 加入阿糖胞苷和环磷酰胺，成熟 B － ALL 加入环磷酰胺、甲氨蝶呤 。

高白的 ALL 给予 VP 预处理；成熟 B － ALL 的肿瘤负荷大 , 一般先给予 CP 或 COP 预处理 , 避免发生肿瘤溶解综合征。

诱导期间加入 G-CSF 可减轻骨髓抑制，使中性粒细胞迅速恢复，提高 CR 率 。 对于老年人作用更明显，能降低治疗相关死亡率 。

4 、巩固阶段 包括修改的诱导方案、周期性巩固方案及造血干细胞移植。目前强调根据不同亚型，采取风险调整的治疗策略。

低危组 : 常规剂量巩固化疗。

中高危病人应采用大剂量 阿糖胞苷（ 1 － 3g /m 2 ,4-12 次）、 大剂量 MTX （ 3g /m 2 ）或大剂量 VP-16 。

高危组实施自体 / 异体干细胞移植。

5 、巩固治疗 6 － 7 个疗程后进入维持阶段 . 维持治疗持续 2 － 3 年， 成熟 B － ALL 不需要维 持。

•  ALL 诱导治疗方案（除外成熟 B-ALL ）

1 、 VDCLP

环磷酰胺（ CTX ） IV 1200mg/m 2 d1

柔红霉素（ DNR ） IV 45mg/m 2 d1-3

长春新碱（ VCR ） IV 2mg d1,8,15,22

强的松（ Pred ） PO/IV 60mg/m 2 /d d1-21

30mg/m 2 d22-28( 天津 )

左旋门冬酰胺酶（ L-asp ） IV 6000IU/m 2 d5,8,11,14,17,20

注：第 14 天骨穿，如骨髓原始细胞 >5% ，第 15 、 16 天加柔红霉素，第 23 、 26 天加左旋门冬酰胺酶。

地塞米松有替代强的松趋势，因此可在化疗中应用，前两周 10mg/d ， 1/d 静点 , 以后减半再用两周，注意预防、控制感染。

2 、 VDLP-A 方案

DNR IV 40mg/m 2 d1,8,15,22

VCR IV 2mg/m 2 d1,8,15,22

Pred PO 60mg/m 2 d1-14

40mg/m 2 d15-31

L-asp IV 6000U/m 2 d22-31

VDLP-B 方案

DNR IV 60mg/m 2 d1-3( 如 d14 骨髓有残留白血病细胞， d15 加一次 )

VCR IV 1.4mg/m 2 d1,8,15,22

Pred PO 60mg/m 2 /d d1-28

L-asp SC 6000IU/m 2 d17-28

3 、 Hyp er CVAD

CTX IV q12h 300mg/m 2 d1-3

Mesena 解救

VCR IV 2mg d4,11

ADR IV 50mg/m 2 d4

Dex PO 40mg d1-4,11-14

如患者有条件，可将上述方案中的 DNR 改为 IDA 。

4 、 T-ALL 的诱导治疗采用 VDCLP 或 HyperCVAD 为主的方案。

二、巩固强化阶段：

1 、 CAML

CTX IV 1000mg/m 2 d1,8

Ara-c IV 100mg/m 2 d1-4,8-11,

6-MP PO 60mg/m 2 d1-14

L-Asp IH 6000IU/m 2 d3,7,10,13

2 、大剂量 MTX

MTX 24hIV 3g /m 2 d1

应用 MTX 前 2 天开始碱化、水化尿液，至停用 MTX 后 3 天，使尿 PH 值大于 7.2, 每日补充液体量大于 3000ml ，并强迫利尿。静点 MTX 同时另开一条通路，补液，每 500ml 液体中加入碳酸氢钠 40 ml ，持续静点。 CF 解救时间为停用 MTX 后 10 小时， CF50 mg/m2, q6hiv 共 4 次 , 以后 30mg/m2 iv, 共 8-12 次。

3 、 MA 方案

Ara-c q12hIV 1g /m 2 d1-4

MIT IV 10mg/m 2 d1-3

4 、 VDCLP 方案

CTX IV 1200mg/m 2 d1

DNR IV 45mg/m 2 d1-3 ，

VCR IV 2mg d1,8,15,22

Pred PO/IV 60mg/m 2 /d d1-21

L-asp IV 6000IU/m 2 d5,8,11,15,18,22

5 、大剂量 MTX 方案

MTX 24hIV 3g /m 2 d1

6 、 VM-26+ Ara-C

VM-26 （威猛） IV 100 — 165mg/m 2 d1,5,9,13

Ara-C IV 200 — 300mg/m 2 d1,5,9,13

三、维持治疗

（一）每月 1 疗程， A 、 B 方案交替进行，直至缓解后 2 年。

A VMMP 方案 :

MTX PO 20mg/m 2 d8

6-MP PO 60mg/m 2 d1-7

VCR IV 2mg d1

Pred PO 1mg/Kg d1-7

B MP 方案

6-MP PO 60mg/m 2 d1-7

Pred PO 1mg/Kg d1-7

（二）国外 VMMP 方案 : 维持时间同上

MTX PO 20mg/m 2 每周第 1 天

6-MP PO 60mg/m 2 每日

VCR IV 2mg 每月第 1 天

Pred PO 1mg/Kg 每月第 1 至 5 天

（三） Ph+ALL 维持时间同上

有条件做移植，

否则用 α－ IFN 5MU/m 2 qd IH

Ara-C 10mg qd IH

第三部分 成熟 B-ALL （ FAB-L3 ）治疗

治疗原则：

1 大剂量甲氨蝶呤— 0.5 -8g /m 2 、大剂量环磷酰胺或异环磷酰胺以及大剂量 Ara-c 联合常规药物治疗。

2 应用泼尼松和环磷酰胺作为治疗前“诱导”阶段，能避免和限制肿瘤溶解综合征，从而改善 DFS 。

3 中枢受累率较高，大剂量全身化疗 (HDMTX/ Ara-c) 联合鞘内化疗 , 有效预防中枢神经系统白血病。

治疗方案：

1 、 B-NHL 86

预处理 （第 1 周，每周第一天开始）

CTX 200mg/m 2 IV(1h) d1-5

PRED 3 X 20mg/m 2 PO d1-5

A 方案 （第 2 、 8 、 14 周，每周第一天开始）

MTX/ARAC/DEXA 15mg/40mg/4mg 鞘内注射（ IT ） d1 、 5

VCR 2mg/m 2 IV d1

*MTX 1500mg/m 2 IV(24h) d1

1/10 剂量 30 分钟内给完， 9/10 剂量 23 1/2 小时持续静脉给予

IFO 800mg/m 2 IV d1-5

VM26 100mg/m 2 IV d4 、 5

Ara-C 150mg/m 2 q12h IV d4 、 5

DEX 10mg/m 2 PO d1-5

B 方案 （第 5 、 11 、 17 周，每周第一天开始）

MTX/ARAC/DEXA 15mg/40mg/4mg 鞘内注射 d1

VCR 2mg/m 2 IV d1

*MTX 1500mg/m 2 IV(24h) d1

1/10 剂量 30 分钟内给完， 9/10 剂量 23 1/2 小时持续静脉给予

CTX 200mg/m 2 IV d1-5

ADR 25mg/m 2 IV( 15m ) d4 ， 5

DEX 10mg/m 2 PO d1-5

* 年龄 >50 － 65 岁时， MTX 剂量仍为 500mg/m 2

*MTX,iv 开始后 36h, 亚叶酸 30mg/m 2 ， iv ，

42h, 亚叶酸 30mg/m 2 ， po ，

48h, 亚叶酸 15mg/m 2 ， po ，

54h, 68h,78h 亚叶酸 5mg/m 2 po ，

如果 42h 血清 MTX 浓度 >0.5-5 μ mmol/L ，改为 50mg/m 2 ， iv ， q6h 用至 60h; 如果 68h 血清 MTX 浓度 >0.1 μ mmol/L ，改为 30mg/m 2 ， iv ， q6h 连用四次。

中枢神经系统白血病的预防及治疗

MTX/ARAC/DEX 15mg/40mg/4mg 鞘内注射

第 5-7 周进行预防性颅脑照射， 24Gy 分次放疗； CNS 受累，颅脑、脊髓照射。

2 、法国 LMB84 方案

预处理阶段 ：

COP

VCR IV 2mg d1

CTX IV 300mg/m 2 d1

Pred PO 60mg/m 2 d1-7

（ 1 ）、 COPADM 1

VCR IV 2mg d1

CTX IV 500mg/m 2 d2-4

MTX ivdrop 3g /m 2 d1

Adr （阿霉素） IV 60mg/m 2 d2

Pred PO 60mg/m 2 d1-7

（ 2 ）、 COPADM 2

VCR IV 2mg d1,6

CTX IV 1000mg/m 2 d2-4

（ 3 ）、（ 4 ）、 CYM(X2)

MTX ivdrop 3g /m 2 d1

Ara-C ivdrop 100mg/m 2 d1-5(24h 输注 )

（ 5 ）、 同 COPADM 1

VCR IV 2mg d1

CTX IV 500mg/m 2 d1 ， 2

Adr IV 60mg/m 2 d2

MTX IV 3g /m 2 d1

Pred IV 60mg/m 2 d1-5

（ 6 ）

Vp-16 IV 150mg/m 2 d1-3

Ara-c SC 100mg/m 2 d1-3

（ 7 ） （同 5 ）

（ 8 ） （同 6 ）

IT : COP d1

COPAD M1 d2,6

COPAD M2 d2,6

CYM d2

其他疗程 d2 、 7

如诊断 CNSL 给予头颅放疗，同时大剂量 Ara-c 、 MTX 、三联鞘注。

3 、 VAD

VCR CIV 0.4mg/d d 1-4

ADR CIV 12mg/m 2 d1-4

Dex PO 40mg/d d1-4 ， 9-12 ， 17-20

HyperCVAD ：同前。

第四部分

中枢神经系统白血病

中枢复发的高危险因素 ：

1 、血清 LDH ≥ 600U/L ( 正常 <225U/L)

2 、高增殖指数： S+G 2M 期细胞≥ 14 ％

3 、成熟 B-ALL

4 、高白细胞数： B 细胞型 WBC>100,000/ul ， T 细胞型 WBC>30,000/ul

不具备任何一条为低危组，具备任何一条即为高危组。

诱导阶段： 低危组 鞘内注药（ IT ） 2 次； 高危组 IT 4 次

巩固阶段： 每个疗程 1-2 次

鞘内注射总次数 ：低危组 IT 6 次；高危组 IT 16 次

鞘内注药（ IT ） ：甲氨蝶呤 / 阿糖胞苷 / 地塞米松 15mg/40mg/4mg

鞘内注射时间 ： 1 化疗第一天

2 化疗后血象恢复 WBC > 1X10 9 /L,PLT > 50X10 9 /L 时

中枢神经系统白血病治疗 : 每周 2 次 IT 至脑脊液正常，只有颅神经受累者给予放疗，总剂量 24GY, 18Gy 也有效。

第五部分 Ph+ ALL 的治疗

推荐获得 CR 后进行异基因移植

•  VDLCP

2 、 Hyper CVAD 与 HDMTX/ Ara-c 交替化疗各 4 个疗程，同时每个疗程服用伊马替尼 14 天，停化疗后伊马替尼维持 1 年（ 600mg/d PO ）

3 、伊马替尼治疗复发难治 Ph 阳性的 ALL

伊马替尼 400/600mg/d PO

4 、 FLAG-Ida 治疗复发难治 Ph 阳性的 ALL

Flud 30mg/m 2 iv d1-5

Ara-c 2g /m 2 iv d1-5

G-CSF 300ug/m 2 iv d1-NE 恢复

Ida 8mg/m 2 iv d1-3

第六部分 根据危险因素、 MRD 调整治疗策略：

GMALL 治疗成人 ALL 的 06/99 方案

第七部分 复发、难治病例的挽救治疗：

•  难治性 ALL 的诊断标准

•  对常规化疗方案没有反应者；

•  用经典方案诱导化疗 2 个疗程未能完全缓解者。

•  化疗原则

1 以新药或二线药物如去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、氟阿糖腺苷等结合阿糖胞苷和 / 或威猛、足叶乙甙及门冬酰胺酶、强的松等组成的方案治疗。

2 以中大剂量阿糖胞苷、甲氨喋呤结合去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、威猛等组成的方案治疗。

3 FLAG 方案。

•  化疗方案

1 、 Hyper CVAD

2 、 MIT+HD-AraC:

MIT IV 30min 10mg/m 2 d1-5

AraC IV 3h 0.5 -1.0g /m 2 /d d 1-5

3 、 IAP

Ida IV(AraC 后 4h) 5mg/m 2 d1-6

AraC IV 1g /m 2 d 1-6

Pred PO 40mg/m 2 d1-21

4 、 EIM

VP-16 IV 100mg/m 2 d1-5

IFO IV 1.5g /m 2 d1-5

MIT IV 8mg/m 2 d1-3

5 、 HD-MTX

从 200mg/m 2 开始，于数周内增至 6 g /m 2 , 以四氢叶酸钙或 L-ASP 解救， CR 率达 33%-75% 。

6 、 HDCTX 和 HDAraC 方案

VCR IV 2mg d1

CTX IV 1.5g /m 2 d1

MTZ IV 12mg/m 2 d1-3

Pred PO 80mg/m 2 d1-4

Ara-c q12h IV 1.2g /m 2 d1-4 ;

MTX IV 500mg/m 2 d5

7 、 FAM

FLUD( 氟达拉滨 ) IV 50mg ( 先于 Ara-C) d1 － 4 （ 5 ）

Ara-C q12h ivdrop 100mg/m 2 d1 － 4 （ 5 ）

MIT( 米托蒽醌 ) IV 4mg d1-4 （ 5 ）

8 、 FLAG

FLUD IV 25 － 30mg/m 2 d1 － 5

Ara-C IV 2g /m 2 d1-5

G-CSF IH 300ug d1- 血象恢复

9 、 MAP

Ara-C ivdrop 1000mg/m 2 d1-4

MIT( 米托蒽醌 ) IV 6mg d1-4

Pred PO 40mg/m 2 d1-8

四、干细胞移植

虽然 SCT 优于传统化疗，但仅 30 － 40 ％患者获得 CR2 ，适合移植，而只有不到一半患者能够在疾病复发前有足够的时间移植。

第八部分 老年 ALL

造血生长因子的应用益处更大

1 、 CDP

CTX IV 800mg/m 2 d1

DNR IV 30mg/m 2 d1-3

Pred PO/IV 60mg/m 2 /d d1-7

2 、 LALA 方案

诱导阶段：

VCR 2mg IV d1,8,15,22

CTX 400mg/m 2 IV d1,8,15,22

Pred 60mg/m 2 隔日 PO d1-22

DNR 30mg/m 2 IV d1,8,15,22

( 对于第 15 天骨穿原始细胞 <20 ％的，第 3 、 4 周的 DNR 可以不用 )

巩固强化阶段：

( 第 28 天做骨穿，获 CR 者，第 35 天起巩固强化 )

DNR 40mg/m 2 IV d1

Ara-C 60mg/m 2 IV 或 IM d1-5

L-Asp 500u/kg IV 或 IM d6-10

( 对于第 28 天未获 CR 者立即用上述强化方案补救治疗，获 CR 后再用一个疗程巩固强化 )

维持治疗：

维持治疗

（巩固强化后，若中性粒细胞 >1.5 × 10 9 /L, 血小板 >125×10 9 /L, 立即开始维持治疗）

MTX 6mg/m2 IM 每周 1 次

6 － MP 20mg/(m 2 ·d) PO 每周 3 次

IFNα-2b 3Mu/m 2 IM 每周 3 次

共 2 年

当 PLT<125×10 9 /L ，或中性粒细胞≤ 2.5×10 9 /L, 6 － MP 需停用。

当血象改善时，再开始使用半剂量的上述药物，并根据血象逐步增加至全量。

（王春燕）