2006 年第一版 定义

张洁霞

原发性肝癌主要包括肝细胞癌，肝内胆管癌和肝细胞及胆管混合癌三种类型。我国原发性肝癌 90% 以上为肝细胞癌。

临床表现

肝癌的常见症状包括肝痛、消瘦、乏力、纳差、腹胀、腹块、黄疸、发热等。

体征

肝大、上腹块、黄疸、腹水、脾肿大、下肢浮肿、肝硬化的其他表现（如肝掌、蜘蛛痣、腹璧静脉曲张）。

实验室检查 肝癌标记 AFP GGT AAT

肝功能检测

病毒性肝炎（尤其乙肝与丙肝）有关指标

免疫指标

其他脏器检查 超声显像 CT MRI 肝动脉造影 放射核素显像

诊断标准

•  AFP>=400 μ g/L ，能排除妊娠，生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病或转移性肝癌，并能触摸及肿大、坚硬及有大结节肿块的肝脏或影象学检查具有肝癌特征的占位性病变者 。

•  AFP<400 μ g/L ，能排除妊娠，生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病或转移性肝癌，并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物（ DCP 、 GGT II 、 AFU 及 CA19-9 ）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。

•  有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）并能排除转移性肝癌者 。

鉴别诊断

? 生殖腺胚胎性肿瘤

?胃癌、胰腺癌，尤其肝转移者不易鉴别。

?肝炎、肝硬化

?肝血管瘤

?继发性肝癌

?肝脓肿

?肝囊肿、肝包虫

?肝腺瘤

?肝肉瘤

治疗肝胆管癌治疗策略

? AFP 升高者进行影象学检查，若无肿块则每 3 月 AFP 。

若肝影象学证实有肿块，肿块疑为肝细胞癌，行 HbsAg 、 HBcAb 、胆红素、 GOT 、 GPT 、 AKP 、 LDH 、 PT 、 INR 、白蛋白、 Bun 、 Cr 、 AFP 、 血小板、 CT 、 MRI 、 胸片。若无转移行 MRI 、超声、 CT 、骨扫描 。

?如果可以切除且 AFP>4000ng/ml 表面抗原阳性或 AFP>4000ng/ml 表面抗原阴性同意手术者做手术，术后加用干扰素或切除 ± ablation 包括（射频酒精冷冻微波或移植），然后 3-6 个月影象学检查持续两年，后每年 1 次 AFP 高者每 3 月一次 ，持续两年后每 6 月 1 次。

?如果可以切除且 AFP<400ng/ml 表面抗原阴性或 AFP <4000ng/ml B 抗原阳性先活检若诊断肝细胞癌者做手术。不能诊断者，影像学随访，再活检，手术包括腹腔镜。

若不可切除或病人拒绝手术，按 Child-Pugh Score C 级，肝储备功能不足者根据肿瘤位置评价病人是否可作移植。有移植供者者，进行移植。然后前两年每 3-6 个月影像学摄片，而后每年 1 次。起初如果 AFP 高，持续 2 年每 3 个月复查 1 次，然后每 6 个月 1 次

移植标准（ UNOS 标准）：

·病人不行肝切除

·肿块直径 =< 5cm 或 2-3 个肿瘤，每个 =< 3cm

·无大血管侵犯

·无肝外播散或周围淋巴结，肺，腹部器官或骨播散

无移植供者临床试验 ablation （射频，酒精，冷冻，微波）化疗栓塞（主要门静脉血栓或 Child`s C 为禁忌症）化疗 + 放疗或临床试验放疗放射粒子或支持治疗或全身或动脉内化疗或临床试验。

广泛型且有肿瘤相关症状进行临床试验或 ablation （射频，酒精，冷冻，微波）或化疗栓塞（主要门静脉血栓或 Child`s C 为禁忌症）或化疗 + 放疗或临床试验或放疗或放射粒子或支持治疗或全身或动脉内化疗或临床试验。无肿瘤相关症状者进行临床试验。

体能状态差或只有局部病变有肿瘤相关症状者临床试验或 ablation （射频，酒精，冷冻，微波）或化疗栓塞（主要门静脉血栓或 Child`s C 为禁忌症）。 AFP>=4000ng/ml 且表面抗原阳性者行放疗、放射粒子、支持治疗。无肿瘤相关症状者进行临床试验或 ablation 。

转移性疾病者若 AFP>=4000ng/ml 表面抗原阳性（不需活检）或 AFP>400ng/ml 表面抗原阴性（不需活检）者支持治疗或临床试验。 AFP =<400ng/ml 表面抗原阴性或 AFP<4000ng/ml 表面抗原阳性者行活检后证实肝细胞癌者支持治疗或临床试验。

肝细胞癌 Child-Pugh 评分

A 级 =5-6 分； B 级 7-9 分； C 级 10-15 分

A 级 手术风险小

B 级 有一定手术风险

C 级 手术风险大

胆囊癌

术中发现病灶者根据活检、 CT/MRI 、胸片和手术分期，若可切除者行胆囊切除 + 肝叶切除 + 淋巴结切除（包括肝门区，胃肝韧带，十二指肠后）±胆管切除，术后状态评估， 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 / 放疗，临床试验数据有限未能界定标准治疗方案，还需进行临床试验（ T1N0 除外） 每 6 个月影像学检查持续 2 年。不可切除行 5-FU 为基础的化疗 / 放疗或支持治疗。病理发现异常 T 1a （切缘阴性）者观察随访， T1b 或更大者行 CT/MRI 、 胸片，若可切除者，切除肝 + 淋巴结切除±胆管切除±门脉区切除或腹腔镜手术，术后状态评估， 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 / 放疗（ T1N0 除外）每 6 个月影像学检查持续 2 年。

影像学发现包块者行 CT/MRI 、 肝功能检测 、胸片 、手术讨论评价肝功能，可切除者行胆囊切除 + 肝叶切除 + 淋巴结切除（包括肝门区、胃肝韧带、十二指肠后±胆管切除），术后状态评估，行 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 / 放疗（ T1N0 除外）每 6 个月影像学检查持续 2 年。不能切除者行 5-FU 为基础的化疗 / 放疗或支持治疗。

黄疸者行肝功能检测、胸片、 CT/MRI 、逆行胰胆管造影 /MR 、胆管造影、手术评价，若可切除者行胆囊切除 + 肝叶切除 + 淋巴结切除（未有足够试验提示标准治疗，仍需进行临床试验）±胆管切除，术后状态评估 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 / 放疗（ T1N0 除外）每 6 个月影像学检查持续 2 年。不可切除者活检后行胆道减压（黄疸病人先予胆道减压再予化疗）或临床试验或吉西他宾和 / 或 5-FU 为基础的方案及支持治疗。有转移者胆道减压（黄疸病人先予胆道减压再予化疗）或临床试验或吉西他宾和 / 或 5-FU 为基础的方案或支持治疗

d 如果无远处转移腹腔镜可与手术联合应用

e 只有 5% 的病人可有机会手术且预后很差，常需扩大手术

肝内胆管癌

孤立肝内肿块若活检为腺癌 H 和 P 、 CT/MRI （推荐延迟对比增强显像）、 CEA 、 CA19-9 、肝功能试验 、上下内镜、外科评价后可切除者若切除± ablation 。术后状态，边缘显微镜阳性或局部残留（ R1R2 切除），再手术切除或 ablation 或放疗± 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗，每 6 月影像学检查持续 2 年。没有残留局部病变者 R0 切除。

不可切除者支持治疗、 ablation 、放疗± 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 、 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗。转移者支持治疗、 临床试验 、 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗。

肝外胆管癌

有疼痛、 黄疸、 不正常 LFTs 、超声显示阻塞或异常证实 H 和 P 、 CT/MRI 、 ERCP / 经皮肝胆管造影 /MR 、胆管造影评价血管状态、 CEA CA19-9 、肝功能试验、 超声内镜、外科评价不可切除者，胆汁引流、外科旁路、延伸 5-FU 为基础的化疗 / 放疗（短路或外引流）临床研究 或支持治疗 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗。可切除者，手术，腹腔镜分期，可切除者，切除后，边缘阳性或边缘原位癌或区域淋巴结阳性（ R1R2 切除）， 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗 / 放疗，每 6 月影像学检查一次持续 2 年。切除后，边缘阴性，区域淋巴结阴性（ R0 切除），观察或 5-FU 为基础的化疗 / 放疗，每 6 月影像学检查一次持续 2 年。转移者胆汁引流、延伸， 支持治疗或临床试验或 5-FU 或吉西他宾为基础的化疗。

可切除疾病手术过程：近 1/3 ：门脉切除 + 淋巴结切除±肝叶切除。强烈推荐有尾的切除；中 1/3 ：主胆管切除，淋巴结切除，冰冻切片评价胆管边缘；远 1/3 ：胰、十二指肠切除和淋巴结切除。

分期

表 1

美国癌症联合会对肝癌的 TMN 分期（包括肝内胆管癌）

原发肿瘤（ T ）

Tx 不能评价原发肿瘤大小

T0 无原发肿瘤证据

T1 无血管侵犯的实体肿瘤

T2 肿瘤侵犯血管或多发肿瘤但都小于 5cm

T3 多发肿瘤，大于 5cm 或肿瘤累及门脉或肝静脉的分支

T4 肿瘤直接侵犯邻近器官（除了胆囊）或内脏浆膜穿孔

区域淋巴结（ N ）

Nx 不能评价区域淋巴结

N0 无区域淋巴结转移

N1 区域淋巴结转移

远处转移（ M ）

Mx 不能评价远处转移

M0 无远处转移

M1 有远处转移

Ⅰ期 T 1 N 0 M 0

Ⅱ期 T 2 N 0 M 0

Ⅲ A 期 T 3 N 0 M 0

Ⅲ B 期 T 4 N 0 M 0

Ⅲ C 期 任何 T N 1 M 0

Ⅳ期 任何 T N M 1

组织学分级 （ G ）

G1 分化良好

G2 中度分化

G3 分化差

G4 未分化

纤维化评分

纤维化评分由 Ishak 制定，因为是总生存期预后指数有关，评分系统由 6 分制

F0 0-4 分纤维化指数（无至中度纤维化）

F1 5-6 分纤维化指数（严重纤维化或硬化）

表 2

美国肿瘤联合会胆囊癌 TNM 分期

原发肿块（ T ）

Tx 不能评价原发肿瘤大小

T0 无原发肿瘤证据

T1 肿瘤侵犯内腔或肌肉层

T 1a 肿瘤侵犯内腔

T1b 肿瘤侵犯肌肉腔

T2 肿瘤肌肉周围结缔组织，无累及浆膜外或累及肝

T3 肿瘤穿破浆膜层（内脏腹膜）和 / 或直接侵犯肝和 / 或一个其他邻近器官或结构，如胃、 十二指肠、结肠、胰、网膜或肝外胆管

T4 肿瘤侵犯门脉或肝动脉或侵犯多个结外器官

区域淋巴结（ N ）

Nx 不能评价区域淋巴结

N0 无区域淋巴结转移

N1 区域淋巴结转移

远处转移（ M ）

Mx 不能评价远处转移

M0 无远处转移

M1 有远处转移

分期

0 期 T is N 0 M 0

Ⅰ A 期 T 1 N 0 M 0

Ⅰ B 期 T 2 N 0 M 0

II A 期 T 3 N 0 M 0

II B 期 T 1 N 1 M 0

T 2 N 1 M 0

T 3 N 1 M 0

Ⅲ期 T 4 任何 N M 0

Ⅳ期 任何 T 任何 N M 1

组织学分级 （ G ）

Gx 不能评价组织学分级

G1 分化良好

G2 中度分化

G3 分化差

G4 未分化

表 3

美国肿瘤联合会肝外胆管癌 TNM 分期

原发肿块（ T ）

Tx 不能评价原发肿瘤大小

T0 无原发肿瘤证据

Tis 原位癌

T1 组织学证实肿瘤限于胆管

T2 肿瘤侵犯胆管壁

T3 肿瘤累及肝，胆囊，胰腺和 / 或单侧门静脉分支或肝动脉（右或左）

T4 肿瘤侵犯门脉或肝动脉或其双侧分支或肝动脉或其他邻近结构如结肠，胃，十二指肠或 腹壁

区域淋巴结（ N ）

Nx 不能评价区域淋巴结

N0 无区域淋巴结转移

N1 区域淋巴结转移

远处转移（ M ）

Mx 不能评价远处转移

M0 无远处转移

M1 有远处转移

分期

0 期 T is N 0 M 0

Ⅰ A 期 T 1 N 0 M 0

Ⅰ B 期 T 2 N 0 M 0

II A 期 T 3 N 0 M 0

II B 期 T 1 N 1 M 0

T 2 N 1 M 0

T 3 N 1 M 0

Ⅲ期 T 4 任何 N M 0

Ⅳ期 任何 T 任何 N M 1

组织学分级 （ G ）

Gx 不能评价组织学分级

G1 分化良好

G2 中度分化

G3 分化差

肝胆管癌很常见且死亡率在全球都很高，肝细胞癌是最常见的肝胆管癌肿。然而，在美国。肝胆管癌的发病率相对低， 2005 年大约有 25030 新发病例。肝细胞癌增多可能因为丙肝病毒的传播。根据 NCCN 程序的摘要，肝胆管癌的亚型，这个草稿包括流行病学的简短讨论，病理学、病因学、分期、诊断和每种亚型的治疗。 NCCN 指引不能完全适合临床变化多端的情况，也并不打算取代好的临床试验或个体化治疗。形成指引的过程中，小组成员讨论除外一些规则，忽略临床事件占所有病例的 5% 。 5% 的原则除外少见临床事件。

病理学概要很有用，因为结果来源于外科手术标本，这些信息给病理学专家提供临床有用的相关信息。

肝细胞癌

流行病学和危险因素

肝细胞癌是世界上最常见的七种肿瘤之一，男性常见，男女比例为 7 ： 1 。尤其在中国和韩国，平均年龄为 50-60 岁。

美国肝癌发病率增高主要因为丙肝病毒，现在 3-4 百万人感染丙肝病毒，估计 5-30% 发展为慢性肝病，其中 30% 发展为硬化。一旦发展为硬化，肝癌的危险性为每年 12% 。以后的 20 年，丙肝病毒进展为肝硬化会成倍上升，乙肝和丙肝病毒感染到发展为肝癌的潜伏期为 30-50 年之间，最近报告肝癌发病机理不同于乙肝或丙肝病毒。

肝炎存在地域差异，肝癌也存在地域差异，此外，就是暴露于致癌因素。

诊断

肝癌的非特异性症状如黄疸，恶心、体重下降、黑便，上腹痛，肿瘤异位综合征如高胆固醇血症，红细胞增多，高钙血症和低血糖。

60-90% 病人 AFP 升高，与地域有关。亚洲 AFP 筛查发现肝癌阳性率高，高危人群每 3-6 个月做肝超声， AKP ，白蛋白， AFP ，高危慢性丙肝病毒感染要一直追踪筛查。

AFP 升高但影像学阴性者，筛查要每 3 个月进行，怀疑肿快，作体格检查，全血细胞包括血小板记数，肝化学检查， PT 。 ALB 。 BUN ， CR ， LDH ，胸片， CT ， MRI ，更好的判断方法，原发部位，血管解剖和肝外病变。螺旋 CT 动脉早期增强可早期识别。维生素 K 诱导的 Des- γ碳氧凝血酶蛋白水平（ PIVKA- II ）在很多肝细胞病增加。 AFP 、 PIVKA- II 在慢肝也增高。原发肿块、肝功能、 Child-Pugh 评分和有无转移的证据更为重要。最近研究表明肝癌能被切除的患者血清 CRP 水平能预测复发和预后， CRP 阳性者术后 1 年复发 75% 。

移植是唯一可治愈肝癌的手段，术前评估需排除转移性病变。

活检用于可切除者（ 1 ） AFP<400ng/ml 表面抗原阴性（ 2 ） AFP <4000ng/ml ， B 抗原阳性。选择低危丙肝病人，可完全切除肿物和体能状态好者，干扰素为基础的治疗及抗病毒治疗。非肝硬化者争取手术。肝硬化者手术有争议，最好的切除指征外周小病变的硬化和肝功能好（ Child-Pugh A ）根据纤维化评分确定切除的安全性。若不安全则小肝癌用 ablation 或移植。 Child-Pugh A 分类可能用于评价肝硬化患者术后肝衰竭不精确。肝静脉压力梯度（ HVPG ）是评价肝癌病人术后硬化肝代偿功能的有用指标。

许多试验（半乳糖清除率、氨基比林清除率、利多卡因清除率 MEGX ）可联合 HVPG 和 CT 容量计算将要切除的和残余肝的百分比。

最近多中心临床研究比较美国、法国和日本的肝癌临床病理特征。尽管 3 组病人肿瘤平均大小和肝损程度不同（如丙肝和严重纤维化）， 5 年生存率无统计学意义。美、法、日分别为 31% 、 31% 、 41% 。日本研究表明手术死亡率 0.9% ，术后 5 年生存率 52% 。

门静脉栓塞（ PVE ）用于使大肝癌切除后过度增大的残余肝缩小。 PVE 很安全（ <5% 并发症）产生轻微门脉周围反应和纤维化，产生门静脉阻塞。肝硬化和慢性肝病患者， PVE 减少术后并发症发生率和住院时间和肝功能损害的发生。选择性应用 PVE 既安全，又使肝可切除，包括必要时扩大野肝切除。

肝移植受者 5 年生存率高达 75% ，超过切除或 ablation 的水平。美国器官工作组（ UNOS ）标准中肝移植包括（ 1 ）单肿块直径小于 5cm 或 2-3 个肿块，但每个小于 3cm ，（ 2 ）无血管侵犯，（ 3 ）无肝外淋巴结播散，肺、腹部器官或骨。肝移植用于肝硬化并肝癌患者不接受肝切除并满足现行 UNOS 标准。

唯一肝移植一致的阳性预后因素，血管侵犯的组织病理学证据。争论的焦点是 ablation 和切除手术的作用对于移植有桥梁作用，经皮射频仍为有效手段。

不能手术的病人

不能手术的病人参加临床试验， ablation 治疗（射频、酒精、冷冻和微波），化疗栓塞，化疗和放疗的临床试验，放射性粒子和支持治疗，全身或肝内化疗。

不能手术的病人是那些体能状态差，肝病范围大，有肝癌相关症状者参与临床试验， ablation ，化疗栓塞（门脉血栓或 Child-Pugh 评分为 C 者为禁忌），正形投影放疗和定向放疗，放射性粒子和支持治疗，能局部控制肿瘤。无肿瘤相关症状者参与临床试验或 ablation ，转移者支持治疗。不幸的是，无证据表明单药或联合化疗有益于此类病人。

观察随诊

每 3-6 个月影像学检查，持续 2 年，而后每年 1 次。如果 AFP 水平原来高者，每 3 月检测 1 次，持续 2 年，而后每半年。若病变进展，可再次评价。