（王春燕）

定义

是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病，（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。

临床表现

脾大为显著特征，可有乏力、发热、骨痛、贫血、出血等表现。

实验室检查

见 AML

诊断标准

不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大、 Ph 染色体阳性即可做出诊断， Ph 阴性者，进一步做 BCR-ABL 融合基因检测。

临床分期：

慢性期：

•  血象 白细胞数明显增高，常超过 2 0 × 10 9 /L ， 血片中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始粒细胞＜ 10% ，一般为 1-3% ，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。

•  中性粒细胞碱性磷酸酶（ NAP ）：活性减低或成阴性反应。

•  骨髓：增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒 / 红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜ 10% ，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多，红细胞相对增多，巨核细胞正常或增多。

•  Ph 染色体： t （ 9 ； 22 ）（ q34 ； q11 ）， BCR-ABL 融合基因

•  血清及尿中尿酸浓度增高，血清乳酸脱氢酶增高。

加速期：

•  血或骨髓原粒细胞≥ 10% ；

•  外周血嗜碱性粒细胞＞ 20% ；

•  不明原因的血小板进行性减少或增加

•  除 Ph 染色体外又出现其他染色体异常，如 +8 ，双 Ph 染色体、 17 号染色体长臂的等臂（ i17 ）等；

•  骨髓活检显示胶原纤维显著增生。

急性变 ：

•  骨髓中原粒细胞或原淋 + 幼淋细胞或原单 + 幼单细胞＞ 20% ；

•  外周血中原粒 + 早幼粒细胞＞ 30%

•  骨髓中原粒 + 早幼粒细胞＞ 50% ；

•  出现髓外原始细胞浸润

鉴别诊断

•  其他原因引起的脾肿大：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进：有原发病的特点，无 AML 血象及骨髓象的改变， Ph 染色体阴性

•  类白血病反应：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞不增多， NAP 强阳性， Ph 阴性。

•  骨髓纤维化： NAP 阳性，可见泪滴细胞， Ph 阴性，活检网状纤维染色阳性。

预后因素

•  新的 CML 评分 (Eupo)

新的 CML 评分 (Eupo) =0.6666 ×年龄 [ 年龄 <50-0; 年龄 >50-1]+0.0420 ×脾脏大小 [cm 肋下 ]+0.0584 ×原始细胞 [1] +0.0413 ×嗜酸细胞 [1] +0.2039 ×嗜硷细胞 [1] [ 嗜硷细胞 <3% 为 0, 否则 1]+1.0956 ×血小板数 [ 血小板 <1500 × 10 9 /L 为 0, 否则 1] × 1000

注： [1] 外周血中百分数

(2) EUPO 评分、分组与患者生存期

评分值 患者构成 (%) 中位生存期 ( 月 ) 预计 9 年生存率 (%)

低危组 ≤ 780 41 96 41

中危组 780-1480 45 65 0.16

高危组 ≥ 1480 14 42 0

CML 疗效评定

一、 CML 疗效评定标准

1 、 完全血液学缓解：

WBC<9 × 10 9 / L ，分类正常，

PLT ≥ 100 × 10 9 / L 及 < 450 × 10 9 / L

外周血无未成熟细胞，骨髓中未成熟细胞 <5%, 无髓外表现

2 、 细胞遗传学缓解：

完全细胞遗传学反应 / 缓解 (CCR)--- ph 染色体消失

部分细胞遗传学反应 / 缓解 (PCR) --- 存在 1%-35% Ph+ 细胞

主要细胞遗传学反应 / 缓解 (MCR) = 完全细胞遗传学反应 + 部分细胞遗传学反应

3 、 主要分子学缓解 ：

Bcr-Abl 转录水平下降 >3 log 。

第一部分 CML 慢性期（ CP ）的治疗

检查包括：病史采集、体格检查、血细胞计数、血生化指标、骨髓穿刺 / 骨髓穿刺＋活检、原始细胞及嗜碱细胞比例和核型细胞遗传学检查

CcyR ：完全细胞遗传学缓解率 I ：伊马替尼 BMT ：骨髓移植

一、初治 CML- 慢性期（ CP ）一线治疗选择 伊马替尼和

Allo-BMT ：

判断患者是否适合 BMT ，如果不适合或缺乏合适的骨髓供者，给予伊马替尼 400mg/d 。

Allo-BMT 益处：可治愈；可减少疾病进展危险率；可结合 Ima ， RICT ， DLI

弊端：移植相关病和死亡； cGVHD ；后期作用（第二肿瘤、内分泌失调 ）

Imatinib ： 益处：无 Allo-SCT 的弊端。

弊端：尚无长期观察数据治愈？延迟治愈；可出现抗药性；进展危险

二、 CML-CP 药物治疗

（一）、伊马替尼

治疗目标 ：

CCR 获主要分子效应是治疗初期有用的标志，但疾病是否能长期稳定尚未证实。持续存在任何水平的白血病细胞会最终导致抗药克隆或白血病细胞扩增。必须注意到如今最敏感的测定方法为阴性时 BM 中仍可能有百万个白血病细胞。治疗的终目标应是停止治疗后仍能长期测不到白血病细胞。因此，目前对 CCR 者以持续伊马替尼标准量治疗为宜，而对未获 CCR 者应换联合治疗。

推荐起始治疗剂量 ：

400 ㎎ /d 。 当 ANC 〈 1.5 × 10 9 /L 或 PLT 〈 50 × 10 9 /L 时停用；直到 ANC 〉 1.5 × 10 9 /L 和 PLT 〉 100 × 10 9 /L ，方可再次使用。出现骨髓抑制后，剂量可适当调整为 300 ㎎ /d ，但不能低于 300 ㎎ /d ，否则疗效差 。

常见副作用及处理：

副反应 处 理

恶心，呕吐 饭后，分次服用尤其是剂量较大者，必要时应用抗呕吐药物。

肌肉痉挛 机制不清，补钙和镁可减轻症状，奎宁可减轻症状。

骨痛和关节痛 多发生在治疗的第一个月，发生率 20-40% ，严重时可给予 NSAID ，联合致酸药物，必要时应用弱麻醉药物。

皮疹 抗组织胺药或皮质激素，严重者应中断治疗并给予强的松

1mg/kg ，逐渐减量。重新治疗时从小剂量开始，同时应用皮质激素。发生嗜碱粒细胞增高，可用抗组织胺药物。

腹泻 机制：与抑制表达在肠黏膜细胞上的 c-kit 活性有关。应用止泻药易控制。

水肿和液体潴留 发生率约 50% ，与药物剂量有关，严重病例表现为全身水肿，浆膜腔积液等。有时可致死亡。老年人、有心脏疾患者发生率高，对利尿剂效果差。目前无特效疗法，限盐、利尿、激素可有帮助。严重病例应减量或停药。

肝毒性 转氨酶增高常见， 〉 5 倍应停药，当降至〈 2.5 倍时重新应用但应减量。但只有〈 1% 需停药治疗。避免使用损害肝脏的药物，同时服用保肝药物。

治疗相关问题：

1 、怎样定义对伊马替尼无反应或继发反应丧失？

原发抗药（无反应）

初治者 --- --- +3 月未获 CHR ，

+6 月未获 MCR （ ph+>35% ）

+12 月未获 CCR

初治 CML 慢性期中有 20%-30% 为原发耐药

获得性耐药（反应丧失）

1 、血液学反应消失

2 、完全遗传学反应消失

3 、间隔三个月以上检测骨髓 ph 阳性细胞数增加 30% 或更多

4 、 ph 阳性细胞克隆中获得新的遗传学异常

5 、在系列实验中 BCR-ABL/ ABL 基因的比值增加 1 个或更多对数级或 BCR/ABL 达到可以检测到 ph 染色体水平

12 个月发生率为 15%-25%

2 、对有反应的病人应该怎样进行监测？

（ 1 ） . 每月检测全血像；

（ 2 ） .Q-PCR 检测 BCR/ABL 转录本

（ 3 ） . 每 3 个月检测 ph 染色体（常规及 FISH 方法）

（ 4 ） .BCR-ABL 融合基因点突变的检测

3 、 PCR 检测 BCR-ABL 融合基因阴性时是否可以停药？

停药是不明智的，因为对大部分患者停药后药物的作用会迅速丧失。

4 、对于已经接受 IFN-a 治疗 CML 慢性期病人应该改用伊马替尼吗？

接受 IFN-a 治疗后已达主要细胞遗传学缓解，且用药后没有任何不适的病人建议继续应用 IFN-a, 否则改用伊马替尼是合适的。

5 伊马替尼治疗 3 个月后如果没有血液学缓解或出现疾病进展怎样处理？

如患者适宜 BMT ，则改行移植。如无法移植，则在能够耐受的基础上，将伊马替尼加量至 600-800mg/d （针对复发患者的研究显示，约 2/3 的患者可以耐受 800mg/d 剂量的伊马替尼治疗）；或给予干扰素联合阿糖胞苷。

6 治疗 12 个月后如何根据疗效（包括细胞遗传学评价）决定下一步的治疗？

获得完全细胞遗传学缓解的患者继续伊马替尼治疗；获得部分细胞遗传学缓解或无法缓解者可以考虑：增加伊马替尼剂量至 600-800mg/d ；或改用干扰素治疗；或改行骨髓移植。

7 如何 处理伊马替尼的毒性？

建议在毒性反应为 3/4 度时维持剂量不变，如果在 2 周内毒性反应降到 2 度，则维持原剂量；如果 3/4 度毒性反应持续 2 周以上，则减量至 300mg/d 。

二、干扰素 + 化疗

•  干扰素 + 羟基脲

羟基脲（ HU ） 50 ㎎ / ㎏ /d tid po

干扰素（ IFN-a ） 300-500 万 IU ， qd IH

血液学缓解后：

IFN-a 300-500 万 IU/d IH ，每周三次，白细胞数＞ 20 × 10 9 /L 时适量加用羟基脲。 疗程不少于 1 年 。 疗程中第 3 、 6 、 12 个月检查细胞遗传学及分子生物学指标。

•  干扰素 + 羟基脲 + 高三尖杉酯硷

干扰素、羟基脲用法、用量同前。

高三尖杉酯硷（ HHar ） HHT 1.2-1.5mg/m 2 /d, 7-10d/m

血液学缓解后：

IFN-a 300-500 万 IU/d IH ，每周三次， HHA 每月用 7-10 天。疗程不少于 1 年。疗程中第 3 、 6 、 12 个月检查细胞遗传学及分子生物学指标。

意大利协作组认为以下几种情况可予患者停用干扰素治疗：

⑴ 治疗持续 6 个月以上仍未达血液学完全缓解；

⑵ 治疗 1 年以上染色体检查 ph- 中期分裂相 >35%;

⑶ 治疗 2 年以上染色体检查 ph- 中期分裂相 >65%;

⑷ 细胞遗传学反应消失 .

干扰素治疗两年后如达细胞遗传学稳定缓解 , 可停药 , 如仍保持稳定的部分细胞遗传学反应率 (ph- 66-99%), 建议继续予干扰素治疗 .

三、单纯化疗

1 、高三尖杉酯碱，阿糖胞苷

诱导治疗： HHT 2mg/m 2 /d×14d

维持治疗： HHT 2mg/m 2 /d×5d + Ara-C 15mg/m 2 /d×5d 每月一次维持

完全血液学反应 72% ，细胞遗传学反应 32% ，其中明显遗传学反应 15% ，完全遗传学反应 5% 。

2 、羟基脲

用量： 50 ㎎ / ㎏ /d ，当白细胞降至 20 × 10 9 /L ，减量为 1 -2g /d ，维持量为 0.5 -2g /d ，使白细胞维持在 <10 × 10 9 /L ；白细胞 <5 × 10 9 /L 时可暂停药。适用于拟进行干细胞移植或经济条件差的患者。

第二部分 CML 进展期（ AP ， BP ）药物治疗

一、伊马替尼

推荐起始治疗剂量 ： 600 ㎎ /d

血象监测至少每周一次，如出现明显的出血症状，停用直至出血控制。当 ANC 〈 0.5 × 10 9 /L 时，行骨髓检查，如显示骨髓增生活跃、原始细胞大于 30% ，则继续使用；如骨髓增生减低， ANC 〈 0.5 × 10 9 /L 达 2-4 周，应停药或减量，或继续使用的同时合用细胞生长因子。

药物反应 ：

加速期患者 急变期患者

总的血液学反应 63% 26%

主要细胞遗传学反应 21% 13%

－ 12 个月时预期总生存率 74 ％ 32 ％

进入稳定的慢性期百分率 23 ％ 18 ％

二、 HHT+Ara-C

HHT ： 2.5mg/m 2 /d×5d

Ara-C ： 15mg/m 2 /d×5d 每月一次

三、联合化疗

急变期可采用 AML 样化疗。

第三部分 CML 造血干细胞移植治疗

一、早期进行 Allo-HSCT 的适应症

中或高危险组 （ European score ）

HLA 配型一致的同胞供者 HLA 配型一致的无关供者

年龄小于 45 岁 年龄小于 35 岁

低危险组 （ European score ）

HLA 配型一致的同胞供者 HLA 配型一致的无关供者

年龄小于 35 岁 年龄小于 25 岁

目前主张年轻患者（年龄≤ 30 岁）和高危患者在诊断 1 年内进行异基因干细胞移植。

二、伊马替尼初治的患者 Allo-HSCT 时机选择

以伊马替尼初治的患者，应建议病人作好 HLA 配型（特别是具备条件的年轻患者），如发生以下情况，应进行异基因干细胞移植：

•  治疗 6-12 月仍未达遗传学缓解。

•  治疗 3 个月未获完全血液学缓解或 6 个月时 ph+ 细胞大于 65% 。

•  获得 CCR ，应监测 BCR-ABL 转录水平（用定量 RT-PCR 方法），一旦水平升高，则提示早期复发。

三、 BMT 后血液学复发或无血液学缓解患者给予伊马替尼 400mg/d 。