谭获
定义
浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。
临床表现
骨痛： 典型的持续性存在的、不可解释的背痛； 肾功能损害 ； 贫血 ：典型的正色素性、正细胞性贫血，白细胞和 / 或血小板减少少见； 高钙血症 ；反复或持续的感染；高粘滞血症；脊髓 / 神经根压迫症状； 淀粉样变的表现，如肾病的症状和心功能衰竭； 持续的血沉或血浆粘滞度增高。
要求立即入院治疗的指征 : 脊髓压缩性骨折、高钙血症和肾功能衰竭。
实验室检查
全套血细胞计数，血片细胞分类，血型 ；
血清化学筛查，包括钙、磷和肌酐；
血清蛋白电泳 (EP) ，免疫固定 (IF) ；
免疫球蛋白比浊法定量；
尿常规， 24 小时尿 EP 和 IF ；
骨髓穿刺和活检（如果可能做细胞遗传学，免疫表型和浆细胞标记指数检测）；
放射学检查骨骼，包括脊柱、骨盆、头颅、肱骨、股骨、能做 MRI 更好；
高血清β 2 －微球蛋白（β 2-mG ）；高 C 反应蛋白（ CRP ）； LDH ， ESR ；
游离单克隆轻链测定。
诊断标准
包括骨髓浆细胞增多，血清或尿 M 蛋白， X 线溶骨性损害表现。
具体条件 ：
主要条件（ Ma ）
骨髓中浆细胞 >30% ；骨髓组织切片中见到浆细胞瘤；
M 成分：血清 IgG> 35g /l ，或 IgA> 20g /l ，或尿轻链 > 1g /24h 。
次要条件 (Mi)
骨髓中浆细胞 10% ～ 30% ； M 成分存在，但达不到上述标准；溶骨损害；
正常 Ig 减少， IgG< 6g /l ， IgA< 1g /l ， IgM< 0.5g /l 。
确诊： 有骨髓瘤症状的患者，同时有 Ma 1 项 +Mi 1 项或 Mi 1) +Mi 2) +Mi 3) /Mi 4)
临床分期
I 符合下列所有项目的指标：血红蛋白 > 10 0g /L ；血清钙 ≤ 12 mg/dL （正常）；低 M 成分产生率： IgG : < 50 g /L ， IgA : < 30 g /L ， Bence-Jones 蛋白 < 4.0 g /24 h ；
II 不符合 I 期或 III 期标准；
III 符合下列项目中任何一项或多项：血红蛋白 < 85 g /L ；血清钙 > 12 mg/dL ；高 M- 成分产生率： IgG : > 70 g /L ， IgA : > 50 g /L ， Bence-Jones 蛋白 > 12 g /24 h 。
亚型 A 肾功能正常（血清肌酐 < 2.0 mg/dL ）；
B 肾功能异常（血清肌酐 ≥ 2.0 mg/dL ）
鉴别诊断
其它可以出现 M 蛋白的情况：意义未明的单克隆球蛋白增多症（ MGUS ）；淀粉样变；孤立性骨髓瘤（骨骼或髓外）； B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 （包括 Waldenstrom‘s 巨球蛋白血症）；慢性淋巴细胞白血病。
MGUS 、无症状性骨髓瘤、有症状性骨髓瘤 的鉴别诊断
MGUS 血清 M 蛋白 < 30 g /L ，骨髓浆细胞比例 <10% ，骨髓活检浆细胞低水平浸润 ；无骨髓瘤相关性器官或组织损害（包括骨破坏）或症状，血钙水平升高，肾功能不全，贫血，骨损害。
无症状骨髓瘤 血清 M 蛋白 > 30 g /L 和 / 或骨髓克隆性浆细胞比例 >10% ，血清 M 蛋白 > 30 g /L 和 / 或骨髓克隆性浆细胞比例 >10% ，无骨髓瘤相关性器官或组织损害（包括骨破坏）或症状， 校正的血清钙较正常高值超过 0.25mmol/L 或 >2.75mmol/L ，骨髓瘤性肾病，血红蛋白较正常低值减少大于 20 g /l 或血红蛋白 < 100g /l ，溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松（ MRI 或 CT 可以证实），有症状的高粘滞血症，淀粉样变，反复细胞感染（在 12 个月年超过两次）。
有症状骨髓瘤 血清和 / 或尿有 M 蛋白，骨穿发现克隆性浆细胞或活检证实为浆细胞肿瘤，有骨髓瘤相关性器官或组织损害（包括骨破坏）， 校正的血清钙较正常高值超过 0.25mmol/L 或 >2.75mmol/L ，骨髓瘤性肾病，血红蛋白较正常低值减少大于 20 g /l 或血红蛋白 < 100g /l ，溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松（ MRI 或 CT 可以证实），有症状的高粘滞血症，淀粉样变，反复细胞感染（在 12 个月年超过两次）。
疾病进展
骨髓瘤从无症状进展为有症状的中位时间为 12 － 32 个月；无临床症状但放射学检查发现有骨疾病（至少有一个溶骨性损害）的患者病情更容易进展，中位时间为 8 个月；无明显骨改变但经 MRI 发现有骨髓异常也是病情进展的高危因素 ， MRI 异常的患者的中位进展期亦不超过 25 月 。
预后不良因素
高β 2-mG ；高 CRP ；低血清白蛋白；不典型的浆细胞形态和高增殖能力；细胞遗传学异常： 13 号染色体缺失或单体，非超二倍体、 t(4;14) 和 t(14;16) 易位。
新国际分期法（预后判断）
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分期 指标 中位存活期
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Ⅰ β 2-mG< 3.5 mg/L(296 nmol/l) 62 个月
和血清白蛋白 > 35 g /l (532 μmol/l)
Ⅱ 介于 I 和 II 之间 45 个月
Ⅲ β 2-mG> 5.5 mg/L(465 nmol/l) 29 个月
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治疗效果评价
完全缓解（ CR ） ：血清和尿 M 蛋白免疫固定电泳均为阴性，持续时间至少 6 个月，且骨髓内浆细胞 <5 ％；
部分缓解（ PR ） ：血清 M 蛋白水平下降 >50 ％，和 / 或尿游离轻链分泌量减少 >90 ％，或 24 小时分泌量 <200mg ，持续时间至少 6 个月；
最低限度缓解 ：血清 M 蛋白水平下降 25-49% ，和 / 或尿游离轻链分泌量减少 50-89% ， 24 小时分泌量超过 200mg ，持续时间至少 6 个月；
无变化 ：介于最低限度缓解和疾病进展之间；
平台期 ：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据， M 蛋白和尿游离轻链分泌水平 3 个月内变化 <25 ％；
疾病进展 ：在治疗过程中，骨髓瘤相关性器官或组织损害进行性加重，或在平台期重新出现血清 M 蛋白水平上升 >25% (> 5 g /L) 和 / 或尿 M 蛋白水平增加 >25% (>200 mg/24 小时 ) 和 / 或骨髓浆细胞比例增加 >25% （绝对值至少增加 10 ％）；
复发 ：在曾经完全缓解的患者中再次出现疾病表现，包括免疫固定电泳检测。
骨髓瘤治疗目标
控制疾病；最佳化生活质量；延长生存期。
治疗多发性骨髓瘤 治疗策略
无症状、冒烟型 / 惰性 MM ：
随访直至疾病进展或双磷酸盐。
有症状 MM ：
化疗 + 双磷酸盐
年龄 >65 岁或不适合 ASCT ： MP → 平台期 →α干扰素维持治疗？
适合 HDT+ASCT ： VAD 相关方案 → HDT+ASCT 。
开始化疗的 指征
已有症状的 MM ；没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者；对其它无症状骨髓瘤患者进行早期干预并无益处。
首次化疗 ： BCSH 指南
• VAD 或 VAD 类似方案推荐为计划进行大剂量化疗病例的首选化疗方案（ B 级； II 类证据）；
• 尚无充足的证据表明，口服去甲氧柔红霉素联合地塞米松或大剂量地塞米松可与 VAD 方案取得相同的疗效；
• 马法兰或 MP 方案对大多数不行大剂量化疗的患者为初治的首选方案（ A 级， Ia 级）；
• 沙利度胺在初治的病人使用仅限于临床研究；
• 出现骨髓抑制和肾功能受损的病人都应该进行剂量调整。
肾功能不全的首次化疗 -BSCH 指南
• 合并肾功能不全的病例，推荐 VAD 或地塞米松单药治疗（ B 级， IIb 级证据）；
• 对于不能进行 VAD 方案化疗和大剂量激素治疗的病例，马法兰可以考虑使用，但是需要剂量调整；
• 沙利度胺在肾功能不全的病例中使用无需剂量调整，但需要更为翔实的临床资料；
• 年轻病例需要考虑未来能否进行大剂量化疗。
HDT 联合 ASCT
• HDT 联合 ASCT 是 65 岁以下、一般状况较好和重要脏器功能正常的初治病例首选治疗策略 （ A 级， Ib 级证据）；
• HDT 联合 ASCT 同样也适用于 65 岁以上但一般状况良好的病例（ B 级， IIb 级证据）；
• 推荐马法兰单药预处理方案，不进行 TBI （ B 级建议， IIa 级证据），常用剂量是 200mg/m 2 ，在老年病人和肾功能不全的病例应该进行减少剂量；
• 计划的重复 ASCT 尚缺乏证据，不作推荐，但如果干细胞收集足够充足，可以支持两次大剂量化疗可以考虑使用（ C 级， IV 级证据）；
• 目前方法进行净化尚不能显示足够的临床益处，不作推荐（ A 级， Ib 级证据）；
• 在严重肾功能不全的病例（ GFR<30ml/min ）中进行大剂量化疗 +ASCT ，应该降低马法兰剂量到 140mg/m 2 （ B 级， IIb 级证据）。
维持治疗
• 干扰素对常规或大剂量化疗后平台期的患者有一定的活性（ Ia 证据），干扰素的治疗持续时间并无结论，如果干扰素的付反应影响到患者的生活质量，应慎重考虑是否继续使用；
• 激素作为维持治疗的依据不够充分，需要更多的临床研究去阐述其带来的益处、安全性和对生活质量的影响；
• 沙利度胺和其类似物或 Bortezomib 是否可以作为维持治疗研究不够充分，建议作为临床研究方案的一部分进行。
Allo- Transplantation
• 小于 50 岁的在初始治疗后至少获得部分缓解的病人可以考虑进行 HLA 配型相合的同胞异基因 SCT ，尤其是当他们处于疾病的早期；
• 供者淋巴细胞输注应考虑使用于移植后疾病持续或进展的病人；
• 亚强度预处理异体移植可考虑应用于 70 岁以下有 HLA 相合同胞供者的病人，该治疗应该在疾病的早期进行；
• 传统预处理的配型相合非亲属间骨髓移植（ MUD ）与配型相合的同胞 SCTs 相比有显著更高的 TRM ，目前不推荐应用 。
首次复发
初治为 MP 方案 → 重复 MP 方案或 CTX ；
沙利度胺单药 8-10 周，如果无效 → 增加 DXM ± CTX ；
初治为 VAD 方案和 HDT
沙利度胺单药 8-10 周，如果无效 → 增加 DXM ± CTX ；
重复 VAD 或 CTD 诱导方案 → 2 次自体移植。
二次复发
硼替佐米（ Bortezomib ，万珂 Velcade? ）；其它新药
疾病晚期的处理
• 这个阶段的主要目的是缓解症状；
• 良好并持续的支持治疗是必不可少的；
• 姑息性支持治疗组应积极参与；
• 病人及其家属的意愿应积极予以满足。
二磷酸盐的作用
适应症 ：骨痛，高钙血症和病理性骨折。即使 MM 疾病处于稳定期时，骨病仍在进展。磷酸盐维持治疗是必要的。现今流行的做法是无限期地持续治疗。
疗效 ：比较肯定的是口服 clodronate （氯膦酸盐）、静注 pamidronate （帕米磷酸）以及静注 zoledronic acid （唑来膦酸）。
骨髓瘤相关高钙血症的原因：骨髓瘤细胞附近广泛的骨质破坏； 肾小球滤过功能受损。
高血钙症的主要临床表现： 意识改变，昏迷，恶心，呕吐，脱水。
高血钙症的诊断： 任何肿瘤患者在症状加剧时都应考虑高血钙症的可能。
通过测量校正血钙证实是否存在高血钙：
CSC （ mg/dL ） = Serum Ca （ mg/dL ） + 0.8 (4.0 – serum albumin, g/dL)
目前恶性肿瘤 骨骼并发症的治疗
放射治疗；内分泌治疗；化学治疗；外科手术干预；麻醉药品；双膦酸盐；
治疗恶性肿瘤高血钙症的选择 --- 有效抑制病理性骨吸收；有效治疗骨转移相关并发症。
具体方案
MP 方案
马法兰 6~12mg/m 2 ， d1-4 ； 强的松 40~60 mg/d ， d1-4 或 d1-7 。
每 3~4 周重复一次
M 2
马法兰 8mg/ m 2 d ，口服， d1-4 ； 环磷酰胺 400mg / m 2 ，静注 d1 ；
长春新碱 1.2mg/m 2 ，静注 d1 ； 强的松 20mg / m 2 d ，口服， d1-14 ；
卡氮介 20mg / m 2 ，静注， d1
每 5-6 周重复一次
COMP
环磷酰胺 125mg / m 2 ，口服， d1-4 ； 长春新碱 1.4mg/m 2 ，静注， d1 ；
马法兰 6mg/ m 2 d ，口服， d1-4 ； 强的松 60mg / m 2 d ，口服， d1-4
每 3 周重复一次
ABCM
阿霉素 30mg / m 2 ，静注， d1 ； 卡氮介 30mg / m 2 ，静注， d1 ；
环磷酰胺 100mg / m 2 ，口服， d21-24 ；马法兰 6mg/ m 2 ，口服， d21-24
每 6 周 1 疗程
VAD
VCR 0.4 mg/d ， CIV ， D1 ～ 4 ； ADR 10 mg/m 2 /d ， CIV ， D1 ～ 4 ；
DEX 40 mg/d ， PO ， D1 ～ 4 ， D9 ～ 12 ， D17 ～ 20
每 4 周重复一次
I-Dex
IDA 8~10mg/m 2 d ， PO ， d1-4 ； Dex 40mg/d ， PO ， d1-4 ， d9-12 ， d17-21
每 4 周重复一次
FND
Flu 35mg/m 2 d ， IV ， d1-3 ； MIT 8mg/m 2 d ， d1 ；
DEX 20~40 mg/m 2 d ， d1~4
每 4 周重复一次
DVD
楷莱 40mg/m 2 ， IV ， d1 ； 长春新碱 2.0mg IV ， d1 ；
地塞米松 40mg/d ， PO 或 iv ， d1~4
每 4 周重复，至少六个疗程
沙利度胺
单药方案
标准： 200mg/d ，每 2 周增加 200mg/d ，直到最大剂量 800mg/d （ 400 mg/d ），然后维持
低剂量： 50~100mg/d
联合应用
1 Thal 200mg/d ； Dex 40mg/d ， d1~4 ， 9~12 ， 17~20
2 Thal 400mg/d ； Adr 9mg/m 2 ， d1~4 ； Dex 40mg/d ， d1~4 ， 9~12 ， 17~20
3 Thal 100mg/d ； caelyx 40mg/m 2 ， d1 ； Dex 40mg/d ， d1~4 ， d9~12
每 4 周重复一次，共 4~6 疗程
砷剂治疗
A 方案： As 2 O 3 0.15mg/kg ， IV ， QD ， 2H 内注射完，共 60 天
休息 3—6 周进行下一疗程
B 方案： As 2 O 3 0.25mg/kg/d ， IV ， QD ， >1H 注射完， 5D/W
用药 2 周间歇 2 周，直到疾病进展或出现治疗反应。
C 方案： As 2 O 3 0.25mg/kg/d ， D1—5 ，达到负荷后 2D/W 再用 11 周；
地塞米松， PO ， 40mg/d ，第一个循环的每个月 1-4 天和第 11-14 天，以后的循环中， DEX 改为负荷期给药 4 天，以后每月给药 4 天
EDAP （拯救方案）
VP-16 100 ～ 200 mg/m 2 d, CIV ， d1 ～ 4 ； Dex 40 mg/d ， IV /PO ， d1 ～ 5 ；
Ara-C 1g /m 2 ， CIV ， d5 ； DDP 20 mg/m 2 /d ， CIV ， d1 ～ 4
疾病进展患者的治疗
异基因移植后疾病进展：拯救性治疗；供者淋巴细胞输注。
自体移植或常规化疗后疾病进展：拯救性治疗；异基因干细胞移植；第二次自体干细胞移植
拯救性治疗
重复原先使用的常规方案（如果复发发生在停药 6 月后）；环磷酰胺－ VAD ；
EDAP ；大剂量环磷酰胺；沙利度胺； Bortezomib
自体 SCT 适应症
对最初化疗有反应或处于稳定状态的患者；
对拯救性治疗有反应或处于稳定状态的患者。
自体 SCT 在 MM 治疗的地位目前已被确立：能够提高 CR ，改善 EFS 和 OS
异基因 SCT 适应症
对最初化疗有反应或处于稳定状态的患者；
对拯救性治疗有反应或处于稳定状态的患者；
自体 SCT 后出现疾病进展。
注射用硼替佐米（万珂 Velcade? ）
硼替佐米 1.3 mg/m 2 ， 3-5 秒钟 IV ， D 1 、 4 、 8 、 11 ，之后休息 10 天 ( 第 12-21 天 )
21 天为 1 个疗程；每次给药至少间隔 72 小时；最多治疗 8 个疗程
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多发性骨髓瘤（ multiple myeloma ， MM ）