( 王春燕 )

定义

是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。

临床表现

贫血；感染；出血

要求立即入院治疗的指征： 严重的 贫血、感染、出血。

实验室检查

全套血细胞计数，血片细胞分类，血型 ；

网织红细胞计数，溶血五项，

T 细胞亚群， CD55 、 CD59

尿含铁血红素

血铁蛋白

骨髓穿刺和活检（同时要做胸骨穿刺）

再障的诊断标准

（一） 1987 年第四届全国再障国际会议，最后的修改意见如下：

1 、全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。

2 、 一般无肝脾肿大。

3 、骨髓至少 1 个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨髓小粒非造血细胞增多（有条件者作骨髓活检等检查，显示造血组织减少，脂肪组织增加）。

4 、能除外引起全血细胞减少的其它疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

5 、一般来说抗贫血药物治疗无效。

根据上述标准诊断为再障后，再进一步分析再障类型。

（二）重型再障（ SAA ）的诊断 （又称 AAA 或 SAA- Ⅰ）

1 、 临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。

2 、 血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中两项：

（ 1 ）网织红细胞 <1% ，绝对值 <15 × 10 9 /L 。

（ 2 ）白细胞明显减少，中性粒细胞绝对值 <0.5 × 10 9 /L 。

（ 3 ）血小板 <20 × 10 9 /L 。

（ 4 ）如中性粒细胞绝对值 <0.2 × 10 9 /L ，则为极重型再障（ VSAA ）。

3 、骨髓象：

⑴ 多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃有淋巴细胞增多。

⑵ 骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。

（三）非重型再障（ NSAA ）诊断标准 （ 又称 CAA ）

1 、 临床表现：发病缓慢，贫血、感染、出血均较轻。

2 、 血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。

3 、 骨髓象：

⑴ 3 系或 2 系减少，至少 1 个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）比例升高，巨核细胞明显减少。

（ 2 ）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。

4 、 病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相似，则称重型再障Ⅱ型。

鉴别诊断

阵发性睡眠性血红蛋白尿： 典型患者有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，外周血有 CD55 、 CD59 阴性细胞， Ham 试验阳性，尿含铁血黄素阳性可鉴别。

骨髓增生异常综合征： 其中的 RA 容易同 AA 混淆， RA 有病态造血，骨髓有核红细胞糖原染色（ PAS ）可阳性，早期髓系细胞相关抗原（ CD33 、 CD13 、 CD34 ）表达增多，可有染色体核型异常。

Fanconi 贫血： 又称先天性 AA ，是一种遗传性干细胞质异常性疾病。可伴发育异常，皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等。

自身抗体介导的全血细胞减少： 包括 Evans 综合征和免疫相关性全血细胞减少。前者可测外周成熟血细胞的自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞的自身抗体。网织红细胞或中性粒细胞比例不低或升高，骨髓红系细胞比例不低且易见“红系造血岛”，对糖皮质激素和（或）大剂量静脉滴注丙种球蛋白的治疗反应较好。

急性造血功能停滞： 本病常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，骨髓片尾可见巨大原始红细胞，在充足支持治疗下呈自限性，约经 1 个月可自然恢复。

急性白血病特别是白细胞减少和低增生性白血病： 骨髓原始细胞增多可鉴别。

恶性组织细胞病： 常有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，出血较重，多部位骨穿检查可找到异常组织细胞。

治疗效果评价

1 、 基本治愈 ：贫血和出血症状消失。血红蛋白 男 达 120g /L ， 女 达 100g /L ，白细胞达 4 × 10 9 /L ，血小板达 80 × 10 9 /L ，随访 1 年以上未复发。

2 、 缓解： 贫血和出血症状消失，血红蛋白 男 达 120g /L ， 女 达 100g /L ，白细胞达 3.5 × 10 9 /L 左右，血小板也有一定程度增加，随访 3 个月病情稳定或继续进步。

3 、 明显进步： 贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前 1 个月内常见值增长 30g /L 以上，并能维持 3 个月。

判定以上三项疗效标准者，均应 3 个月内不输血。

4 、 无效： 经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。

再障的治疗

一、再障的治疗原则

1 、 分型治疗

CAA ：雄激素、中药、 IST

SAA Ⅰ、Ⅱ： HSCT 、 IST

2 、 早期治疗

治疗前病程：＜ 2 年，有效率 74% ，

＜半年，有效率 90% ，

＞ 2 年，有效率 57.9% 。

3 、 坚持治疗

疗程≥半年

4 、维持治疗

5 、联合治疗

6 、 合并症治疗

7 、 支持治疗

二、慢性再障（ CAA ）的治疗

㈠ 治疗原则

㈡ 药物治疗

1 雄激素：

⑴ 康力龙（司坦唑醇）：雄性激素作用减低的同化类激素，半合成制剂。用法： 2-4mg （ 0.1-0.2mg/kg/d ） tid po 。

⑵ 安雄（安特儿）： 40-80mg tid po 。

⑶ 达那唑： 0.2g tid po 。

⑷ 羟甲雄酮（复康龙） 2-4mg/kg/d ， po 。

⑸ 丙酸睾丸酮：睾丸素酯类。 50-100mg ， qd 或 qod ， im 。

2 左旋咪唑： 可能通过增强辅助 T 细胞功能，调节患者细胞免疫，发挥治疗作用。用法： 50mg( 儿童 25mg)tid ，每周连服 3 天，停 4 天。

3 环孢菌素 A （ CsA ）： 是一种含 11 个氨基酸残基的环多肽，有很强的免疫抑制作用，但不增加感染机会，对造血组织无毒性，多用于重型再障的治疗，也可用于慢性再障。有效率一般为 40% 左右（文献报道 15%-75% ）。 CsA 治疗再障至少 3 个月才能见到血象改善，达到缓解则需要 12 个月以上。

国外剂量： 5-15mg/kg/d ，分 3 次服

国内剂量： 3- 5mg/kg/d ，分 3 次服， 疗程＞ 6 个月，血常规检查持续稳定后，改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25mg ， 1 周 3 次至 1 周 1 次。

最常见副作用：

肾功能损伤（发生率 10-50% ）、高血压（ 15-40% ）、震颤（ 10-20% ）、胃肠功能紊乱（食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、胃炎、胃肠炎及腹泻： 20-40% ）、牙龈增生（ 10-30% ）、肝功能损伤（约 20% ）、感染（ 15-35% ）、疲劳（约 30% ）、头痛（约 15% ）、感觉异常（手足灼热，常见于治疗的第一周： 10-50% ）。多毛、痤疮、体重增加、消化道反应、下肢水肿和痛风等，与应用剂量大有关，减量或停药后好转。

注意： 条件允许控制 CsA 血药浓度保持在 200-400 μ g/ml 为佳；

治疗检测病人血肌酐水平，疗程控制再最初水平的 1.5 倍以下；

出现毒副作用应减量、加辅助药（如保肝药），甚或停药。

禁忌症：

①　对 CsA 过敏者

•  除肾病综合症（慎用）外的肾功能不全者

•  未控制的高血压

•  未控制的感染

•  除皮肤癌变以外的任何恶性肿瘤

4 中药治疗： 使用补肾或脾肾双补治疗。

复方皂矾丸 7-9 粒 tid po 。

5 CAA 联合治疗方案：

⑴ 康力龙 2mg tid po

左旋咪唑 50mg tid po （服 3 天停 4 天）

复方皂矾丸 7-9 粒 tid po

⑵ 康力龙 +CsA ：

有效率 80%(66.7%-85.7%) ， 康力龙合用 CsA 治疗 CAA 和 SAA-1 的缓解率优于安雄。

康力龙 2mg tid po

CsA 3-5mg/kg/d ，维持量 1-3mg/kg/d 或 25mg 3 次 /w 至 1 次 /w 。

⑶ 雄激素治疗无效或复发的 CAA 治疗方案

①　 ATG/ALG+CsA

欧洲骨髓移植协作组：对 CAA 6 个月有效率 74% ， 1 年生存率 93% 。

参见 SAA 方案

②　雄激素 +CsA+ 大剂量静脉输注丙种球蛋白 (HDIVIG)

长效睾丸酮或十一酸睾丸酮 250mg/ 次 im 2 次 /w

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

HDIVIG 1.0g /kg/d × 2 或 0.4g /kg/d × 5 ivd 每月一次

③　大剂量甲基强的松龙 (HDMP)+GM-CSF/G-CSF

HDMP 15-25mg/kg/d × 3 ，以后每隔 3 天减量 1/2 ，至 0.5-1mg/kg/d 维持至第 30 天。

GM-CSF/G-CSF 300 μ g qod d1-30

三、重型再障（ SAA ）的治疗

㈠ 免疫抑制治疗（ IST ）

原则：足量长疗程序贯应用。

方案选择：见图 2 。

注： 1. 适用于 SAA 的治疗 2. 第 3 次 ATG 治疗对于在第 2 次 ATG 治疗中接受马或兔型 ATG 治疗的患者均适用 3. 若对于一种 ATG 药物反应强烈，则要换用另外一种 ATG 4. MUD ，指配型不相符的献髓者

图 2 SAA 免疫抑制 治疗方案选择

1 、 ATG/ALG

无匹配供体的 SAA 首选 ，有效率 40%-70% 。

马制剂： 10-15 mg/kg/d × 5

兔制剂： 3-5mg/kg/d × 5

用法：皮试。每 3 个月应用 5 天，两种制剂交替使用。每日剂量应维持静点 12-16 小时。

预防过敏反应方法有两种：

⑴ 甲基泼尼松龙， 2mg/kg/d, 静脉输注 , 连用 5 天 , 第 6 天开始减量为 1mg/kg/d 或口服泼尼松 , 连用至第 30 天停用。

⑵ 强的松， 1 mg/kg/d d5-9 po,d10 开始， 5 天完成减量。

注意事项：

⑴ 患者应住层流洁净病房或隔离室保护隔离；

⑵ 口服不吸收抗生素；

⑶ 为补偿 ATG/ALG 所引起的血小板消耗，防治危及生命的严重出血，可每天用药前输注血小板；

⑷ 用药 1 周左右可出现血清病反应（发热、充血、出血或混合性皮疹、关节酸痛等），为预防过敏反应或血清病，需常规使用肾上腺皮质激素及抗组胺类药物等；

⑸ 无效或复发者改用其他免疫抑制剂治疗；

⑹ 用 ATG 治疗起效缓慢，极少数有在治疗 3 个月内起效的。在治疗几周内迅速起效者提示骨髓的自发性复苏，特别是在病毒感染或暂时性药物发应。

⑺ 绝大多数 ATG 治疗有效的患者，其血象并不能完全恢复正常。因此，许多早期研究都将不依赖输血作为治疗有效的标准。

⑻ 大约有 35 ％的病人用完 ATG 后恶化，尤其是那些在用药后起效早和确诊与治疗间隔时间较长的病人。

⑼ 患者往往需要几个 ATG 疗程治疗后，病情才能好转。

⑽ 在 ATG 治疗后，一小部分病人远期发展成克隆性疾病，大约有 10 ～ 20 ％的病人（除外用 G-CSF 和 ATG 联合治疗的病人）发生 MDS 和 AML ， 15 ～ 20 ％的病人晚期发展成 PNH （以 Ham 试验阳性为依据）。

2 、 CsA 同前

3 、 甲基强的松龙（ MP ）

实用于不具备应用 ATG/ALG 、 CsA 条件者，单用疗效差，有效率约 30% 。

常规剂量： 2 mg/kg/d ， 4-8 周。

大剂量：初始量 20-30mg/kg/d ，每 3 天半量递减，至 0.5-1mg/kg/d 维持，疗程 1 个月。

4 、 HDIVIG

适应症：① HAAA 伴肝肾功能有损害者；

② SAA 合并感染者；

③ SAA 伴血小板严重减少，出血重，输血小板无效者。

治疗方案： 1.0g /kg/d × 2 或 0.4g /kg/d × 5 ，若球蛋白＜ 35 g /L ，追加 5 -10 g /W ，间隔 1 个月重复。

5 、 HDCTX

适应症： SAA 、 VSAA （极重 SAA ，中性粒细胞绝对值＜ 0.2 × 10 9 /L)

50mg/kg/d × 4 ，用与不用 CsA 对疗效无影响。在发病初期对患者进行 CTX 治疗，所有患者血细胞减少均进行性加重，几乎没有发生早期死亡。 2-4 年生存的可能性是 84% ，在 50 个月内血细胞恢复正常的可能性是 65% ，但反应的过程非常缓慢。

6 、 SAA 联合治疗方案

⑴ ATG/ALG+CsA

美国国立卫生研究院（ NIH ）： 3 个月和 1 年有效率为 67% 和 78% 。

ATG/ALG 马制剂： 10-15 mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

兔制剂： 3-5mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

3 个月 1 疗程，两种制剂交替使用。

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

⑵ ATG/ALG+HDMP

ATG/ALG 马制剂： 10-15 mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

兔制剂： 3-5mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

3 个月 1 疗程，两种制剂交替使用。

HDMP 15-25mg/kg/d × 3 ，以后每隔 3 天减量 1/2 ，直至 0.5-1mg/kg/d 维持至第 30 天。

⑶ ATG/ALG+CsA+HDMP

ATG/ALG 马制剂： 10-15 mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

兔制剂： 3-5mg/kg/d × 5 持续 12-18h ivd

3 个月 1 疗程，两种制剂交替使用。

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

HDMP 15-25mg/kg/d × 3 ，以后每隔 3 天减量 1/2 ，直至 0.5-1mg/kg/d 维持至第 30 天。

⑷ ALG+MP+CsA+RhG-CSF

（ EBMTSAA 工作组设计）有效率 82.3%

ALG 15mg/kg/d d1-5

MP 2mg/kg/d d1-5

CsA 5mg/kg/d d1-180

RhG-CSF 5 μ g/kg/d d1-90

⑸ HDIVIG ＋雄激素

HDIVIG 1.0g /kg/d × 2 ivd

康力龙 2-4mg tid po

每月一次

⑹ HDIVIG ＋ CsA

HDIVIG 1.0g /kg/d × 2 ivd

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

每月一次

⑺ HDIVIG ＋ CsA ＋雄激素

有效率 40%-70% 。

HDIVIG 1.0g /kg/d × 2 ivd

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

康力龙 2-4mg tid po

每月一次

⑻ HDIVIG+CsA+HDMP

HDIVIG 1.0g /kg/d × 2 或

0.4g /kg/d × 5 ivd

CsA 3-5mg/kg/d ，分 3 次服，有效后改维持量 1-3mg/kg/d ， 1-2 年，亦可小剂量 25 mg 1 周 3 次至 1 周 1 次。

HDMP 15-25mg/kg/d × 3 ，以后每隔 3 天减量 1/2 ，直至 0.5-1mg/kg/d 维持至第 30 天。

每月一次

（二）抗 T 淋巴细胞单克隆抗体 ATA 1 、 ATA 2

用法：首先做过敏试验。阴性者，取 ATA 1 或 ATA 2 0.25mg 加入 100 毫升生理盐水中静点，滴速为 10-20 滴 / 分钟，观察 30 分钟无反应者应用 ATA 1 或 ATA 2 5 毫克加入生理盐水 300 毫升静点， 1 次 / 日，连用 8-10 天为 1 疗程。首次用药前 15 分钟肌肉注射非那根 25 毫克，并于配制好的 ATA 1 或 ATA 2 生理盐水中加入地塞米松 5 毫克，用药过程中密切观察生命体征。

（三）造血细胞生长因子（ HGFs ）

包括 GM-csF 、 G-csF 、 IL-1 、 IL-3 、 Epo 、干细胞因子 (ScF) 。

一般认为单一应用仅出现一过性疗效，且重复使用并不改变血液学效应；两种或两种以上应用可更有效地诱导造血细胞增殖和分化，但也有人认为单独或联合应用效果不好，可引起克隆疾病发生危险升高；与免疫抑制剂联合应用，尤其治疗 SAA 疗效显著，不仅可降低免疫抑制剂相关感染致死率，提高耐受性，同时亦有助于造血功能恢复。

（四） 造血干细胞移植 (HSCT)

1 、 异基因骨髓移植 (allo-BMT)

SAA 年龄＜ 30 岁 , 有 HLA 相同的同胞供髓， allo-BMT 首选。

2 、 同基因骨髓移植 (syn-BMT) ：孪生子供髓， 10 年生存率 80%-90% 。

3 、无关供体（ MUD ） allo-BMT ：可能存在 1 个或 1 个以上 HLA 位点不匹配，有效率仅为 20%-60% 。

4 、外周血干细胞移植（ PBSCT ）

5 、 脐血干细胞移植（ CBSCT ）

（五）其他治疗

1 、胎肝造血细胞输注及移植

2 、脐血输注

3 、脾切除

对经各种治疗无效的患者，脾切除仍不失为一种可采用的方法。

适应症 ：

⑴骨髓增生活跃，有核红细胞不太少见，而外周血网织红细胞较高者。

⑵红细胞寿命缩短，溶血指数增高，或放射性核素证明红细胞脾内破坏增多，以糖皮质激素治疗血象有暂时改善者。

⑶各种内科治疗无效，病情迁延不愈，或开始合并血色病者。

⑷反复严重出血，一般治疗无效而危及生命者。

4 、肾上腺皮质激素

本药不能使患者达到缓解，有限的疗效也不持久，但虽不能使本病患者的血小板增加，却可降低毛细血管脆性的作用，皮肤粘膜出血症状得到减轻或消失，但对脑出血无预防效果，与 ALG 等合用，可提高疗效。

四、支持治疗

1 、贫血

通常认为血红蛋白低于 60g /L 且患者对贫血适应较差时，可考虑输血。

输用血液制品的选择原则：

⑴为单纯纠正贫血症状，一般可输浓集（去血浆的）红细胞或代浆血。

⑵因多次输全血而体内产生同种白细胞抗体，以至常发生输血反应的患者，则可输浓集红细胞或洗涤红细胞。

⑶另外冰冻储存血中由于缺乏淋巴细胞、其他白细胞和血小板，因此较少引起输血反应或导致血小板抗体，且传递病毒感染的可能性亦较少。

2 、出血

出血的治疗包括使用各种止血剂和输新鲜血、浓集血小板或血浆等。值得注意的问题是：

⑴是否需要输血小板不可能仅凭血小板数值的高低来作取舍，也没有固定的输血小板适应症，凡迅速发展的进行性紫癜斑，严重的口腔或视网膜出血，血尿，或血小板低于 10 × 10 9 /L 而同时有感染高热时，即应注意合并或发展为大出血的可能危险。

⑵当任意供者的血小板因同种免疫作用而输注无效时，若改输兄妹或近亲家属 HLA 配型相同的血小板，则又能发挥止血作用。

⑶明显产生血小板抗体的第一临床指征先前有效的血小板输注不能再控制较小的出血，同时其外周血平均血小板数亦下降；有时血小板抗体的发生还可合并中性粒细胞数下降；此外，患者输血小板后其循环血小板数不见增加。

⑷为预防任意供者血小板所引起的致敏作用，还可输注经特殊离心程序处理而得的无白细胞血小板。

3 、感染

处理原则：首先做好预防，一旦出现感染的指征，应不待细菌培养结果便及早进行治疗，待明确的细菌培养和药敏结果后再换用合适的抗生素，长期使用大剂量广谱抗生素要注意继发霉菌感染。