2006 年 7 月 22 日 , 分子靶向治疗的代表药物之一 —— 西妥昔单抗 ( 爱必妥 TM, 德国默克公司研发 ) 中国上市会在上海举行。会议邀请来自欧洲、美国、中国大陆及台湾地区的著名肿瘤学专家进行专题演讲 , 孙燕教授、管忠震教授担任大会主席。

正如大会主席所说 , 靶向治疗进入临床使实现个体化治疗前进了一步。分子靶向药物在分子水平干预肿瘤细胞的生长发育过程 , 副作用相对较小。作用于细胞表面的分子靶向药物可与传统化疗药物联用 , 少有毒性叠加作用 , 特异性高。西妥昔单抗是第一个在全球多个国家获准上市的靶向作用于表皮生长因子受体 (EGFR) 的 IgG1 单克隆抗体 , 为结直肠癌患者的治疗带来了新的选择。

EGFR 与西妥昔单抗

中国医学科学院肿瘤研究所 张友会

肿瘤细胞表面表达多种生长因子受体 , 如 EGFR 、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 、转化生长因子受体 (TGFR) 和胰岛素样生长因子受体 (IGFR) 。 EGFR 信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向 EGFR 药物已成为肿瘤治疗的新热点。

靶向 EGFR 药物主要有两类 : 一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI), 主要包括吉非替尼、厄洛替尼、 PKI-166 、 EKI-569 、 GW-2016 及 CI-1033 等 ; 另一类是作用于细胞外的单克隆抗体 , 如西妥昔单抗 (cetuximab) 、 ABX-EGF 及 EMD 72000 等。

西妥昔单抗是免疫学技术与细胞生物学原理成功结合的产物 , 是针对 EGFR 的 IgG1 人 - 鼠嵌合单克隆抗体 , 能阻止 EGFR 与其天然配体结合 , 打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环 , 抑制肿瘤细胞增殖 , 诱导细胞凋亡 , 抑制内皮细胞增生和新生血管形成 , 抑制癌细胞侵袭、转移 , 增强细胞毒药物、电离辐射的抗癌作用。

西妥昔单抗二线及三线治疗结直肠癌

美国南加利福尼亚大学 Keck 医学院 Heinz-Josef Lenz

EGFR 几乎在所有实体瘤中均有表达 ,EGFR 表达提示患者预后不良 , 生存率降低 , 转移危险增加。多项临床研究表明 , 在转移性结直肠癌二线治疗中 , 西妥昔单抗单药有效率约 12%, 而且不受之前用药的影响。 除自身抗肿瘤作用外 , 动物实验还证实 , 在伊立替康或奥沙利铂基础上加用西妥昔单抗 , 能够逆转伊立替康或奥沙利铂耐药 , 提示西妥昔单抗与化疗药物联用二线治疗结直肠癌 , 患者获益更大。

BOND 是一项在欧洲进行的大型、随机、对照研究 , 共纳入 329 例伊立替康治疗失败的结直肠癌患者。患者被分为两组 , 联合组接受西妥昔单抗 ( 初始剂量 :400 mg/m 2 , 随后 250 mg/m 2 每周 1 次 ) 联合伊立替康 (218 例 ) 治疗 , 单药组则接受西妥昔单抗单药治疗 (111 例 ) 。结果显示 , 联合组与单药组治疗的总有效率分别为 23% 和 11%(P=0.007), 疾病控制率 (CR+PR+SD) 分别为 56% 和 32%(P<0.001), 中位肿瘤进展时间 (TTP) 分别为 4.1 个月和 1.5 个月 (P<0.001), 中位生存期分别为 8.6 个月和 6.9 个月。

在 BOND Ⅱ 研究中 ,81 例伊立替康化疗失败的结直肠癌患者随机接受伊立替康 + 西妥昔单抗 + 贝伐单抗 (CBI) 或西妥昔单抗 + 贝伐单抗 (CB) 治疗。结果显示 ,CBI 组有效率 (CR+PR) 为 37%,CB 组为 20%; 两组 TTP 分别为 7.9 个月和 5.6 个月。该研究提示 , 伊立替康治疗失败后 , 两种靶向药物与伊立替康联合应用 , 能显著提高化疗有效率。

综合分析现有被批准的结直肠癌二线、三线治疗方案 , 西妥昔单抗联合伊立替康获得的有效率最高 (23%, 图 1), 西妥昔单抗也是被证明奥沙利铂和伊立替康化疗失败后有效的治疗药物。

一过性痤疮样皮疹是西妥昔单抗持续治疗时最常出现的不良反应 , 随治疗时间的延长 , 症状逐渐减轻 , 此外还有皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等 , 以上皮肤毒性反应通过局部用药均可得到控制。值得注意的是 , 西妥昔单抗治疗后皮肤反应的发生和严重程度与疗效具有相关性 , 皮肤反应越重的患者 , 西妥昔单抗治疗有效率越高 , 患者中位生存期越长 , 因此可将皮肤反应作为西妥昔单抗疗效的预测指标 , 具体机制尚不清楚 , 但基础研究表明 ,HER1/EGFR 在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长中扮演重要角色 , 抑制 HER1/EGFR, 可能引起皮肤毒性。

西妥昔单抗一线治疗结直肠癌

比利时 Leuven 大学医院 Eric Van Cutsem

西妥昔单抗在结直肠癌二线治疗中的卓越表现 , 为其在临床进一步应用提供了可能 , 如一线治疗、新辅助治疗、辅助治疗、与放疗联合治疗直肠癌等 , 其中西妥昔单抗用于转移性结直肠癌一线治疗已在多项 Ⅱ 期临床试验中得到证实。

2005 年 ASCO 年会上报告的 ACROBAT 研究是一项国际多中心开放性 Ⅱ 期临床研究 , 评价了西妥昔单抗联合 FOLFOX-4 方案一线治疗 EGFR 阳性转移性结直肠癌的疗效和安全性 , 共纳入 43 例患者 , 可评价患者为 42 例。结果显示 , 对于初治、 EGFR 阳性的结直肠癌患者 ,FOLFOX-4 联合西妥昔单抗作为一线治疗方案的总有效率高达 81%, 疾病控制率达 98%, 无进展生存期 (PFS) 达 12 个月以上。更重要的是 ,10 例 (23%) 患者在治疗后可以接受转移灶二次切除术 , 其中 9 例行 R0 切除。该研究为那些无法手术的转移性结直肠癌患者带来了新希望。另外 , 西妥昔单抗并不增加已知的 FOLFOX 方案毒性作用。主要的 3~4 度不良反应为腹泻 (26%) 和痤疮样皮疹 (33%) 。神经毒性发生率为 25% 、中性粒细胞减少发生率为 21%, 未观察到 3/4 度超敏 / 过敏反应的发生。

西妥昔单抗联合伊立替康为基础的治疗方案在一线治疗转移性结直肠癌的几项 Ⅰ / Ⅱ 期临床研究中的结果显示 , 有效率为 45%~67%, 同时疾病控制率达到了 90%( 表 1) 。

Ⅱ 期研究中西妥昔单抗联合 FOLFOX4 方案的疗效能否得到 Ⅲ 期临床研究及之后长期研究的证实 , 备受临床医师关注。今年 ASCO 会议上公布的 CALGB 80203 研究对以上疑问作出了初步回答。

该研究纳入初治、 PS 为 0-1 且 EGFR 阳性的转移性结直肠癌患者。这些患者随机接受 FOLFOX 或 FOLFIRI± 西妥昔单抗治疗。计划入组 2200 例患者 , 主要终点指标是总生存时间 (OS), 次要终点指标为有效率 (RR) 、 PFS 、毒性以及 FOLFOX 和 FOLFIRI 方案是否等效。 CALGB 80203 研究最终入组 238 例患者。

结果显示 , 联合应用西妥昔单抗组患者的总有效率 (CR+PR) 为 52%(61 例 ), 不联合西妥昔单抗组为 38%(46 例 ), 两组差异显著 (P=0.029) 。由于随访时间过短 (16 个月 ), 不足以评价联合或不联合西妥昔单抗两组 PFS 和 OS 方面是否存在差异。 FOLFIRI 和 FOLFOX 组中位 PFS 分别为 8.4 个月和 9.8 个月。 CALGB 80203 研究初步结果表明 ,FOLFIRI 和 FOLFOX 方案在初治的转移性结直肠癌中疗效相似 ; 在一线治疗中加入西妥昔单抗明显提高治疗有效率。

目前正在进行的 Ⅲ 期临床研究如 CRYSTAL 、 COIN 、 CALGB80405 、 CAIRO-11, 将为西妥昔单抗联合 FOLFIRI 或 FOLFOX 方案 , 以及联合其他靶向药物一线治疗结直肠癌提供更多证据。

其他热点

截止目前 , 西妥昔单抗已在全球 53 个国家和地区获得批准用以治疗结直肠癌 , 其在中国台湾地区较早获批准上市 , 台湾卫生研究院癌症研究所所长彭汪嘉康院士和台北医科大学附属医院 戴承正 医师相继介绍了西妥昔单抗在中国台湾地区的应用经验。其中西妥昔单抗联合化疗用于台湾转移性结直肠癌挽救性治疗的研究被收入 2006 ASCO 论文集。该研究结果显示 , 西妥昔单抗联合 FOLFIRI 或 FOLFOX4 方案的总有效率为 64.58%, 疾病控制率为 77.08% 。西妥昔单抗联合化疗能有效治疗转移性结直肠癌 , 且安全性较好。

EGFR 在多种肿瘤细胞表面均呈高表达 , 西妥昔单抗在结直肠癌以外其他肿瘤中的应用也越来越引起重视。默克公司亚太区域医学总监 Mueser 博士向与会者报告了西妥昔单抗治疗头颈部癌及肺癌的临床研究进展。 2006 年《新英格兰医学杂志》上发表了西妥昔单抗联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的 Ⅲ 期临床研究。该研究结果显示 , 西妥昔单抗联合放疗的疗效显著优于单独放疗 , 患者中位生存期显著延长 (49.0 个月对 29.3 个月 ,P=0.03), 死亡危险降低 26% 。

在非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗中 , 西妥昔单抗也显示出确切疗效。 LUCAS 研究是顺铂 / 长春瑞滨方案联合或不联合西妥昔单抗治疗 Ⅲ b/ Ⅳ 期 NSCLC 的 Ⅱ 期临床研究。结果显示 , 化疗联合西妥昔单抗组有效率 (35% 对 28%) 和疾病控制率 (49% 对 40%) 均高于单纯化疗组 , 化疗联合西妥昔单抗组中 PFS 延长 (4.8 个月对 4.2 个月 ), 生存时间也延长 (8.3 个月对 7.0 个月 ) 。目前西妥昔单抗用于头颈部癌、肺癌和其他癌症的大型临床研究也正在进行中。

小 结

在结直肠癌二线或三线治疗中 :

● 对于不能或不愿接受伊立替康治疗的患者 , 西妥昔单抗单药是一种可选择的治疗方案 ;

● 西妥昔单抗联合伊立替康 , 在客观有效率、疾病控制率、疾病中位进展时间方面显著优于西妥昔单抗单药 , 而且有延长中位生存期的趋势。

在结直肠癌一线治疗中 , 伊立替康或奥沙利铂为基础的化疗方案加用西妥昔单抗有明确益处 :

● 有效率最高达 81%;

● 疾病控制率最高达 98%;

● 中位生存期最长达 33 个月 ;

● 西妥昔单抗的副作用可预见和易处理 , 具有良好耐受性。